Исследователи продемонстрировали, что последовательная схема гемцитабин → ингибитор RAS (GEM→RASi) улучшает выживаемость по сравнению с контролем и обратной последовательностью применения препаратов в ортотопической модели протокового рака поджелудочной железы (PDAC). Эти данные имеют важное значение для разработки клинических протоколов с новыми ингибиторами RAS(ON), которые выходят на клиническую стадию.

Неожиданным открытием стало то, что одновременное применение GEM+RASi не превосходит последовательную схему GEM→RASi, несмотря на большую суммарную экспозицию обоих препаратов при конкурентном режиме. Это указывает на то, что временнáя последовательность воздействия на опухоль играет более важную роль, чем просто кумулятивная доза.

Порядок применения препаратов существенно изменяет траектории роста опухоли в ортотопической модели PDAC. Авторы предполагают, что предварительное лечение гемцитабином может модифицировать опухолевое микроокружение или селективное давление таким образом, что последующая RAS(ON)-ингибиция становится более эффективной.

Полученные результаты подчеркивают необходимость тщательного планирования последовательности применения ингибиторов RAS(ON) в клинических исследованиях. По мере выхода этого класса препаратов в клинику (включая sotorasib, adagrasib и другие селективные ингибиторы KRASG12C), оптимизация режима дозирования может значительно повысить терапевтическую эффективность без увеличения токсичности.

Исследование демонстрирует, что оптимизация последовательности может улучшить терапевтическую эффективность ингибиторов RAS(ON), что должно учитываться при разработке протоколов комбинированной терапии рака поджелудочной железы.