Исследователи использовали одноклеточное RNA-секвенирование и пространственную омикс-технологию для создания комплексного транскрипционного профиля опухоль-ассоциированных нейтрофилов (TAN) при печеночных метастазах колоректального рака (CRLM). Анализ выявил терминально дифференцированную протуморальную субпопуляцию нейтрофилов (TAN1), характеризующуюся гликолитической сигнатурой и сенесцентным фенотипом.
Субпопуляция TAN1 значительно обогащена в печеночных метастазах и ассоциирована с неблагоприятным прогнозом. Эти нейтрофилы отличаются от других TAN-субпопуляций уникальным метаболическим и функциональным профилем, что делает их важными участниками опухолевого микроокружения.
Механистически TAN1 формируются из других TAN-субпопуляций через активацию транскрипционного фактора BHLHE40, индуцированную глюкозной депривацией в метастатическом микроокружении. Это открытие указывает на роль метаболического стресса в дифференцировке нейтрофилов в опухолевой среде.
Функционально TAN1 способствует ангиогенезу через секрецию VEGFA и рекрутирует иммуносупрессивные макрофаги посредством потенциального CCL3L1–CCR1 сигналинга, тем самым формируя ангиогенную иммуносупрессивную нишу. Эти механизмы создают благоприятную среду для роста метастазов.
Нейтрофил-специфический нокаут Bhlhe40 у мышей значительно усиливает противоопухолевый иммунитет и подавляет рост опухоли. Это демонстрирует терапевтический потенциал таргетирования данного пути и открывает перспективы для разработки нейтрофил-специфических терапевтических подходов при CRLM.