Значительная доля пациентов с аденокарциномой легкого (LUAD) демонстрирует первичную резистентность к неоадъювантной химиоиммунотерапии. Исследователи провели интегрированный анализ методами scRNA-seq и пространственной транскриптомики клинических образцов из исследования CheckMate 816 для характеристики динамики опухолевого микроокружения (TIME), ассоциированной с резистентностью к терапии.

Данные scRNA-seq выявили особенности TIME у не-респондеров к неоадъювантной химиоиммунотерапии, характеризующиеся повышенной экспрессией CHCHD3. Механистически CHCHD3 действует как негативный регулятор врожденного иммунитета, секвестрируя cGAS в митохондриях. Взаимодействие между доменом CHCHD3 и каталитическим ядром cGAS снижает цитозольный пул cGAS, тем самым подавляя STING-зависимую сигнализацию.

Нокаут CHCHD3 восстанавливал продукцию CXCL5/CXCL1, снижал количество М2-подобных опухоль-ассоциированных макрофагов и способствовал инфильтрации CD8+ Т-клеток. Интегрированный виртуальный и функциональный скрининг препаратов идентифицировал TN4510 как малую молекулу, разрушающую интерфейс CHCHD3-cGAS.

Лечение TN4510 эффективно восстанавливало STING-сигнализацию и синергировало с химиоиммунотерапией для подавления роста опухоли в доклинических моделях. Результаты демонстрируют, что CHCHD3 обеспечивает резистентность к химиоиммунотерапии путем секвестрации cGAS и ограничения активации STING. Таргетирование CHCHD3 с помощью TN4510 восстанавливает противоопухолевый иммунитет, предлагая трансляционную стратегию преодоления резистентности к лечению при LUAD.