Ферроптоз — форма регулируемой клеточной гибели, обусловленная железо-зависимой перекисным окислением липидов, рассматривается как перспективная терапевтическая мишень при различных злокачественных новообразованиях, включая диффузную B-крупноклеточную лимфому (DLBCL). Данное исследование было направлено на идентификацию и характеристику связанных с ферроптозом панельных генов с прогностической ценностью при DLBCL.
Биоинформатический анализ включал анализ транскриптомных данных из Gene Expression Omnibus (GEO) и The Cancer Genome Atlas (TCGA) для идентификации дифференциально экспрессируемых генов (DEG) в образцах DLBCL. Проводился анализ вариации генных наборов (GSVA) и анализ сетевой топологии для выявления ключевых генов, связанных с ферроптозом. Для построения прогностической модели на основе идентифицированных панельных генов использовалась лассо-регрессия.
Экспериментальная часть включала эксперименты in vitro с генным сайленсингом, гиперэкспрессией и индукцией ферроптоза для оценки функциональной роли идентифицированных генов NUMA1 и SLC1A5 в клетках DLBCL.
В образцах DLBCL была идентифицирована панель генов, связанных с ферроптозом, с прогностической ценностью, включая NUMA1 и SLC1A5. Подавление SLC1A5 или гиперэкспрессия NUMA1 в клетках DLBCL:
- Повышали чувствительность к индукторам ферроптоза
- Увеличивали уровни внутриклеточного лабильного железа и перекисного окисления липидов
- Способствовали повреждению митохондрий
- Модулировали экспрессию ключевых маркеров ферроптоза
Клинически значимый результат: подавление SLC1A5 или гиперэкспрессия NUMA1 усиливали радиационно-индуцированный ферроптоз в клетках DLBCL.
NUMA1 и SLC1A5 представляют собой потенциальные регуляторы ферроптоза и терапевтические мишени при DLBCL. Подавление ферроптоз-супрессивного транспортера SLC1A5 или восстановление экспрессии NUMA1 способствует перекисному окислению липидов и ферроптотической клеточной гибели, тем самым сенсибилизируя клетки DLBCL к ферроптозу и повышая радиочувствительность.
Полученные данные предоставляют обоснование для разработки новых терапевтических стратегий на основе ферроптоза при лечении диффузной B-крупноклеточной лимфомы.