Мелкоклеточная трансформация (SCT) — известный механизм приобретённой резистентности к таргетной терапии при немелкоклеточном раке лёгкого (НМРЛ), ранее описанный для EGFR- и ALK-ингибиторов. Впервые зарегистрирован случай SCT на фоне терапии zongertinib — селективным ингибитором тирозинкиназы HER2 — у пациента с HER2-мутантной лёгочной энтерической аденокарциномой.

55-летний некурящий мужчина с распространённой лёгочной энтерической аденокарциномой, несущей HER2 exon 20 YVMA insertion (p.Y772_A775dup) и сопутствующие мутации TP53/RB1, получал множественные линии терапии. На фоне zongertinib достигнут частичный ответ.

Через шесть месяцев зафиксирован рост нейрон-специфической енолазы (NSE) и pro-gastrin-releasing peptide (ProGRP) с прогрессированием заболевания. Ребиопсия прогрессирующего очага выявила SCT: 80% мелкоклеточного рака и 20% аденокарциномы. Геномное профилирование подтвердило сохранение исходной HER2-вставки и мутаций TP53/RB1.

После трансформации назначена химиотерапия etoposide + carboplatin, что привело к снижению NSE и ProGRP, но парадоксально повысило карциноэмбриональный антиген (CEA). Добавление zongertinib снизило CEA, тогда как мелкоклеточный компонент продолжил прогрессировать. Общая выживаемость после диагностики SCT составила 5,6 месяца.

Базовые ко-мутации TP53/RB1 могут идентифицировать пациентов с повышенным риском гистологической трансформации. Динамический мониторинг нейроэндокринных маркеров (NSE, ProGRP) способствует раннему выявлению SCT. Смешанная гистология требует индивидуализированных стратегий, нацеленных на оба опухолевых субклона — сочетание химиотерапии при мелкоклеточном компоненте и таргетной терапии при сохранении HER2-мутантной аденокарциномы.

Это первое сообщение о SCT как механизме резистентности к HER2-ингибиторам, расширяющее понимание путей ускользания от таргетной терапии при НМРЛ.