Комбинация венетоклакса (ингибитора BCL2 первого поколения) и ибрутиниба (ингибитора BTK первого поколения) продемонстрировала эффективность в первой линии терапии хронического лимфолейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМК). Однако профиль эффективности и безопасности данной схемы указывает на необходимость более мощной и переносимой комбинации ингибиторов BTK и BCL2. Дополнительно остаются вопросы относительно оптимальной продолжительности терапии, где минимальная остаточная болезнь (МОБ) находится в центре исследований.
Сонротоклакс — ингибитор BCL2 следующего поколения, являющийся более селективным и фармакологически мощным ингибитором BCL2 по сравнению с венетоклаксом (Liu et al. Blood. 2024). Занубрутиниб — ингибитор BTK следующего поколения, значимо улучшил выживаемость без прогрессирования и продемонстрировал более переносимый профиль безопасности, включая меньшее количество кардиальных нежелательных явлений по сравнению с ибрутинибом в рандомизированном прямом сравнительном исследовании пациентов с ХЛЛ/ЛМК (Brown et al. N Engl J Med. 2023).
В продолжающемся исследовании I фазы при В-клеточных злокачественных новообразованиях пациенты с первичным ХЛЛ, получавшие сонротоклакс в комбинации с занубрутинибом, достигли высокой объективной частоты ответа (ООЧ) и высоких показателей неопределяемой МОБ в крови (uMRD4), измеренной методом проточной цитометрии с тенденцией к углублению со временем. Не наблюдалось синдрома лизиса опухоли или кардиальной токсичности. Более высокие показатели uMRD были достигнуты в когорте с дозой 320 мг (Tam et al. Blood. 2023).
Для изучения новой комбинации ингибиторов BTK и BCL2, а также роли МОБ-направленной конечной продолжительности терапии, разработано исследование SPRUCE-TN CLL/SLL — проспективное, многоцентровое, одногрупповое исследование II фазы для оценки эффективности сонротоклакса в комбинации с занубрутинибом с МОБ-направленной продолжительностью лечения в качестве первой линии терапии пациентов с ХЛЛ/ЛМК (исследование cwCLL-002, BDH-CLL-004, NCT06367374).
Критерии включения: ранее не получавшие лечение пациенты с ХЛЛ/ЛМК, требующие терапии согласно критериям iwCLL 2018 года, возраст ≤75 лет, статус ECOG 0-2, адекватная гематологическая и органная функция.
Примерно 66 пациентов получат 3 цикла вводной терапии занубрутинибом (160 мг 2 раза в день — утвержденная дозировка в Китае; каждые 28 дней за цикл) для снижения риска синдрома лизиса опухоли. После вводной терапии добавляется сонротоклакс с постепенным увеличением дозы до целевой дозы 320 мг один раз в день в 28-дневном цикле.
Правила остановки терапии определяются как uMRD4 (неопределяемая МОБ при чувствительности <10⁻⁴) в периферической крови и костном мозге по данным проточной цитометрии в конце 12-го цикла (EOT1) или 24-го цикла (EOT2), вместе с клиническим ответом не менее частичной ремиссии.
Первичная конечная точка: 4-летняя частота выживаемости без прогрессирования. Вторичные конечные точки включают частоту полных ремиссий, ООЧ, длительность ответа, показатели uMRD4 в костном мозге и периферической крови, общую выживаемость, время до следующей терапии, безопасность и переносимость. Набор пациентов продолжается.