Солидные опухоли уклоняются от иммунотерапии из-за иммуносупрессивного микроокружения, которое ограничивает персистенцию и функцию иммунных клеток. Хотя интерлейкин-12 (IL-12) мощно активирует противоопухолевый иммунитет, его клиническое применение ограничено системной токсичностью. В данном исследовании разработана платформа CAR natural killer (NK) клеток с интегрированной сигнализацией IL-12 для усиления противоопухолевого иммунитета.
Сигнализация IL-12 синергизировала с активацией CAR, поддерживая активность mTORC1 через конвергентные пути Ras-ERK и PI3K. Это обеспечило:
- Метаболическую адаптацию (metabolic fitness)
- Автономную экспансию без экзогенных цитокинов
- Устойчивую эффекторную функцию
IL-12 также активировал bystander NK-клетки, T-клетки и макрофаги, ремоделируя опухолевое микроокружение.
Для повышения безопасности IL-12 был связан с коллаген-связывающим A3-доменом, что ограничило его активность внеклеточным матриксом и снизило системную экспозицию. В моделях рака яичников и поджелудочной железы матрикс-связанные IL-12 CAR-NK клетки экспансировались без экзогенных цитокинов и обеспечили длительный контроль опухоли.
Полученные данные свидетельствуют, что mTORC1-опосредованная интеграция CAR- и цитокин-сигнализации может усилить иммунную адаптацию и преодолеть иммуносупрессивное опухолевое микроокружение. Пространственное ограничение IL-12 представляет собой перспективную стратегию для снижения системной токсичности при сохранении противоопухолевой эффективности.