Исследователи идентифицировали инактивацию гена SPEN как новый биомаркер резистентности к ингибиторам андрогенового рецептора (ARPI) при метастатическом раке предстательной железы. В крупном когортном исследовании (N=6828) мутации SPEN были обогащены после лечения ARPI (с 2,1% до 3,6%, p=0,001) и коррелировали с более коротким временем до следующего лечения.
В неориентированном геном-широком скрининге потери функции SPEN был идентифицирован как топ-хит резистентности к enzalutamide. Инактивация SPEN приводит к:
- Усилению пролиферации клеточного цикла
- Повышению активности базальных/стволовых клеток
- Увеличению трансляции про-онкогенных генов
Исследования проводились на клеточных линиях LNCaP и VCaP, демонстрируя четкую связь между потерей функции SPEN и развитием резистентности к терапии.
Анализ общенациональной клинико-геномной базы данных рака предстательной железы выявил значимые корреляции:
У пациентов с метастатическим гормон-чувствительным раком предстательной железы:
- Время до следующего лечения на ARPI: 6,4 vs 29,7 месяцев (HR 2,67, p=0,02)
В когорте метастатического кастрационно-резистентного рака (N=181):
- Низкий H-score SPEN ассоциирован с более коротким временем на abiraterone: 5,0 vs 7,9 месяцев (p=0,023)
Иммуногистохимический анализ метастатических тканей подтвердил прогностическое значение экспрессии белка SPEN.
Потеря функции SPEN на геномном, транскриптомном и протеиновом уровнях ассоциирована с снижением эффективности ARPI-терапии при метастатическом раке предстательной железы. Эти данные идентифицируют инактивацию SPEN как клинически релевантный биомаркер резистентности к ARPI, который требует проспективной валидации для руководства выбором лечения.
Результаты открывают перспективы для персонализированного подхода к терапии пациентов с метастатическим раком предстательной железы и могут способствовать разработке новых терапевтических стратегий преодоления резистентности.