Опухолевые клетки могут избегать давления интерферонового сигналинга путем подавления собственных врождённых иммунных путей или дедифференцировки, что приводит к формированию резистентных к иммунотерапии состояний. Терапевтические стратегии, специфически направленные на элиминацию таких состояний, остаются ограниченными.

Исследователи генетически реинтродуцировали stimulator of interferon genes (STING) в дедифференцированные STING-дефицитные клетки меланомы и применили ингибирование рецепторной тирозинкиназы AXL малыми молекулами. Анализировали общедоступные данные single-cell RNA-sequencing для изучения связи между дедифференцировкой и интерфероновым ответом при меланоме человека.

Реинтродукция STING индуцировала сигналинг интерферона I типа, повышала экспрессию генов антигенпрезентации и усиливала чувствительность к экзогенному интерферону II типа. Сигналинг STING подавлял экспрессию AXL — ключевого маркера дедифференцировки меланомы.

Ингибирование AXL малыми молекулами частично воспроизводило эффект реинтродукции STING: потенцировало экспрессию генов антигенпрезентации и усиливало чувствительность к интерферону II типа в дедифференцированных клетках меланомы человека.

Анализ scRNA-Seq данных меланомы человека показал, что опухолевые клетки с одновременной потерей STING и усилением AXL позитивно обогащены сигнатурами стволовых клеток меланоцитов, тогда как негативно обогащены сигнатурами интерферона и иммунной активации.

Результаты манипуляций с клеточными линиями меланомы человека и анализ одноклеточных состояний поддерживают противоположные роли STING и AXL в регуляции генов антигенпрезентации и чувствительности к интерферону. Более широко данные указывают на вовлечённость изменений интерфероновой чувствительности в процесс дедифференцировки опухоли.