Активация фибробластов и ремоделирование внеклеточного матрикса — признаки фиброзного опухолевого микроокружения. Фиброзное ремоделирование связано с исключением и ускользанием опухоли от иммунного ответа, что указывает на общие сигналы микроокружения, координирующие фиброзные и воспалительные процессы. Methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (MTHFD2) идентифицирован как редокс-чувствительный метаболический регулятор, связывающий TGF-β-опосредованную активацию фибробластов с воспалительной сигнализацией при аденокарциноме легкого (LUAD).

MTHFD2 повышен в раково-ассоциированных фибробластах в нескольких датасетах scRNA-seq. TGF-β индуцировал MTHFD2 даже в условиях податливого матрикса, а жесткость матрикса дополнительно усиливала его экспрессию. При нокдауне MTHFD2 подавлялись как миофибробластические, так и воспалительные программы, тогда как форсированная экспрессия была достаточна для продукции воспалительных цитокинов даже без TGF-β; сопутствующая сигнализация TGF-β дополнительно усиливала этот ответ.

MTHFD2-опосредованные ответы зависели от редокс-нарушений, а не от биосинтетического одноуглеродного метаболизма: они были устойчивы к добавлению формиата, но реагировали на прооксиданты. Механистически редокс-дисбаланс, индуцированный MTHFD2, приводил к митохондриальному стрессу, накоплению митохондриальной ДНК в цитозоле и активации пути cGAS–STING–NF-κB, что вызывало продукцию IL-6 и IL-8.

Фибробласт-специфичный нокдаун MTHFD2 подавлял паракринную индукцию PD-L1 в опухолевых клетках и ингибировал рост опухоли in vivo иммуно-зависимым образом. Клинически высокий уровень стромального MTHFD2 коррелировал с экспрессией эпителиального PD-L1 и неблагоприятным прогнозом при LUAD.

Полученные данные идентифицируют стромальный MTHFD2 как редокс-чувствительную метаболическую контрольную точку, связывающую фиброзное ремоделирование с иммунным ускользанием опухоли.