Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC), наиболее распространенный гистологический подтип рака поджелудочной железы, остается одной из самых летальных солидных опухолей: большинство пациентов диагностируется с распространенным заболеванием при ограниченных терапевтических опциях. Активирующие мутации KRAS присутствуют более чем в 90% случаев PDAC и запускают инициацию опухоли, прогрессию, метаболическое перепрограммирование и ускользание от иммунного ответа, что делает KRAS центральной терапевтической мишенью.

Прогресс в разработке препаратов превратил RAS из исторически «недостижимого» онкогена в клинически применимую мишень благодаря созданию мутационно-селективных ингибиторов, пан-RAS ингибиторов, таргетных деградеров и РНК-ориентированных терапий. Одобрение FDA дараксонрасиба (daraxonrasib) в 2026 году для метастатического рака поджелудочной железы стало первым регуляторным одобрением RAS-таргетного ингибитора при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы и подтвердило блокаду RAS как клинически применимую терапевтическую стратегию.

Обзор фокусируется на перспективных комбинационных стратегиях, призванных максимизировать терапевтический потенциал ингибирования RAS при PDAC. Ранние клинические исследования, сочетающие KRAS-таргетную терапию со стандартной химиотерапией, продемонстрировали обнадеживающие показатели ответа и привели к запуску множества продолжающихся исследований III фазы.

По мере движения области к прецизионной онкологии биомаркер-ориентированный отбор пациентов, мониторинг циркулирующей опухолевой ДНК и адаптивные дизайны клинических исследований будут критически важны для трансляции этих достижений в значимые улучшения выживаемости. В совокупности рациональные комбинационные стратегии представляют следующий рубеж в KRAS-направленной терапии и обладают наибольшим потенциалом для улучшения исходов при PDAC.