Ингибиторы KRAS представляют многообещающую терапевтическую стратегию при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC), однако их клиническая эффективность ограничена частым развитием резистентности. В настоящей работе продемонстрировано, что приобретение резистентности к ингибиторам KRAS делает клетки PDAC гиперчувствительными к ферроптозу.

Нетаргетное липидомное профилирование выявило, что резистентные клетки претерпевают обширную метаболическую репрограмму, характеризующуюся селективным обогащением фосфатидилхолинов, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты (PC-PUFA), при одновременном снижении видов с мононенасыщенными жирными кислотами (PC-MUFA). Критическим детерминантом чувствительности к ферроптозу в резистентных клетках оказался орфанный ядерный рецептор NR2F2.

Экспрессия NR2F2 значительно повышалась при формировании резистентности, сопровождаясь существенными изменениями его связывания с регуляторными элементами ключевых генов липидного метаболизма. Изменяя доступность хроматина, NR2F2 управлял биосинтезом PUFA и ремоделированием фосфолипидов, создавая липидное состояние, предрасположенное к ферроптозу.

Полученные данные устанавливают NR2F2-опосредованную липидную метаболическую перестройку как внутреннюю уязвимость к ферроптозу при PDAC, резистентном к ингибиторам KRAS, и обосновывают индукцию ферроптоза как терапевтическую стратегию преодоления резистентности к KRAS-таргетной терапии.