Талазопариб показал выраженное превосходство над другими ингибиторами PARP при лечении саркомы Юинга благодаря своей способности к PARP-трэппингу и активации врожденного иммунитета через путь cGAS/STING.
В исследовании сравнили пять ингибиторов PARP с различной способностью к PARP-трэппингу на клеточных линиях, полученных из PDX-моделей, и на мышиных моделях саркомы Юинга. Талазопариб, обладающий наиболее сильной PARP-трэппинг активностью, продемонстрировал заметно большую эффективность по сравнению с олапарибом или велипарибом.
Препарат вызывал обширные повреждения ДНК, образование микроядер и активацию пути циклической GMP-AMP синтазы (cGAS)/стимулятора генов интерферона (STING), что приводило к мощному высвобождению интерферона I типа и провоспалительных цитокинов. Важно отметить, что подобный эффект не наблюдался при остеосаркоме.
In vivo талазопариб также изменял опухолевое микроокружение, увеличивая инфильтрацию макрофагов и снижая рост опухоли. In vitro кондиционированная среда от обработанных клеток саркомы Юинга способствовала поляризации M0-подобных макрофагов в сторону воспалительного M1-подобного статуса.
Иммуностимулирующие эффекты инициировались опухоль-производными интерферонами и отсутствовали в резистентных к талазопарибу клетках саркомы Юинга и в клетках, обработанных олапарибом. Это подчеркивает важность PARP-трэппинг активности ингибиторов PARP, а не каталитического ингибирования.
Комбинация талазопариба с экзогенным 2'-3'-циклическим GMP-AMP (cGAMP) не приводила к дальнейшему увеличению фагоцитоза клеток саркомы Юинга при совместном культивировании с макрофагами, и не наблюдалось аддитивных эффектов в протестированных условиях.
Талазопариб представляет собой мощный цитотоксический агент с эффектами активации врожденного иммунитета, опосредованными макрофагами, что обосновывает необходимость дальнейшей клинической оценки при данном типе опухолей. Результаты объясняют ограниченный клинический ответ саркомы Юинга на ингибиторы PARP, несмотря на многообещающие доклинические данные.