Онкогенные мутации KRAS выявляются в 25–30% случаев аденокарциномы легкого (LUAD) в западных популяциях, однако молекулярные механизмы, ограничивающие опухолевую прогрессию при этих мутациях, остаются недостаточно изученными. Исследование на мышиной модели показало, что условная делеция N-WASP (N-Wiskott–Aldrich syndrome protein) — регулятора динамики актинового цитоскелета и эпителиальной архитектоники — в альвеолоцитах II типа (N-WASP^LKO^) значительно увеличивает число и размер опухолей в модели KRAS^G12D^-индуцированной аденокарциномы легкого.

Опухоли из лёгких N-WASP^LKO^/KRAS^G12D^ мышей сохраняли экспрессию про-сурфактантного белка C, подтверждая альвеолярное эпителиальное происхождение, и демонстрировали преимущественно солидный паттерн роста, указывающий на нарушение эпителиальной организации. Потеря N-WASP усиливала KRAS-индуцированную активацию ERK1/2 в лёгочной ткани, что соответствует повышенной митогенной сигнализации. В клетках A549 с нокдауном N-WASP (A549^KD^) наблюдались нарушение цитоскелетной архитектуры, усиление пролиферации и нарушение межклеточной адгезии, воспроизводя фенотипы опухолей in vivo.

Скрининг ингибиторов киназ выявил активность Rho-ассоциированной протеинкиназы (ROCK) как драйвер гиперпролиферативного фенотипа: ингибирование ROCK нормализовало пролиферацию в N-WASP-дефицитных клетках, связывая повышенную сигнализацию Rho/ROCK с наблюдаемой активацией ERK1/2 при потере N-WASP.

Транскриптомное профилирование N-WASP-дефицитных лёгких выявило координированную активацию генов, регулирующих пролиферацию, ремоделирование цитоскелета и проопухолевые пути, наряду с подавлением программ эпителиальной дифференцировки и адгезии. Результаты устанавливают N-WASP как критический супрессор KRAS-индуцированной аденокарциномы легкого, связывая целостность цитоскелета с онкогенной сигнализацией и транскрипционной регуляцией. Авторы предполагают, что таргетирование N-WASP-зависимых путей может модулировать агрессивность рака легкого и открывает новые терапевтические возможности.