CDH6 становится перспективной мишенью для лечения платинорезистентного рака яичников в эпоху бурного развития антитело-лекарственных конъюгатов (ADC). Кадгерины функционируют как трансмембранные белки, участвующие в клеточной адгезии и метастазировании, что делает CDH6 привлекательной терапевтической мишенью.

CDH6 часто экспрессируется в высокозлокачественной серозной карциноме яичников. В настоящее время несколько исследовательских препаратов, включая R-DXd (trastuzumab deruxtecan-подобный CDH6-ADC), находятся на разных стадиях клинической разработки.

В настоящее время CDH6-направленные ADC не требуют предварительного отбора по уровню экспрессии мишени. Однако опыт с HER2 и рецептором фолатов показывает важность уровня экспрессии для эффективности терапии.

Основные проблемы биомаркерной стратификации:

• Отсутствие валидированных клинических тестов для CDH6
• Неопределенность минимального уровня экспрессии для эффективности
• Ограничения иммуногистохимии как метода оценки

Предварительные данные показывают, что CDH6 чаще экспрессируется в высокозлокачественных серозных и эндометриоидных подтипах рака яичников.

В исследованиях фазы I/II CDH6-ADC демонстрируют общий ответ 44-50% у тяжело предлеченных пациентов с платинорезистентным раком яичников. Для фазы III исследования REJOICE-Ovarian01 выбрана доза 5.6 мг/кг.

CDH6-направленные ADC с payload на основе топоизомеразы I вызывают характерный спектр побочных эффектов:

Гематологическая токсичность:

• Тяжелая нейтропения
• Тромбоцитопения
• Анемия

Другие побочные эффекты:

• Интерстициальная болезнь легких (~4% случаев)
• Желудочно-кишечные расстройства
• Кумулятивная усталость

Требуется тщательное мониторирование и готовность к применению G-CSF или агонистов тромбопоэтина.

Основной вопрос - возможность секвенирования ADC с одинаковыми payload. Данные из исследований рака молочной железы предполагают, что переключение с одного топоизомеразного ингибитора на другой может быть менее эффективным.

Стратегические подходы:

• Смена мишени при том же payload: сомнительная эффективность
• Смена payload при другой мишени: более перспективно
• Пример: переход с mirvetuximab soravtansine (майтанзиноид) на CDH6-ADC (топоизомераза I)

Важность повторной биопсии для оценки изменения экспрессии белков-мишеней во времени. Предварительные данные показывают возможные изменения HER2-статуса при прогрессировании, что может относиться и к CDH6.

Помимо CDH6, активно изучаются:

• B7-H4
• B7-H3
• TROP2
• Продолжающиеся исследования HER2 и рецептора фолатов

Необходимость разработки:

• Панелей для оценки ко-экспрессии мишеней
• Лучших методов мониторирования экспрессии во времени
• Возможного использования жидкой биопсии
• Систем поддержки принятия клинических решений

CDH6-направленные ADC представляют перспективное направление в лечении платинорезистентного рака яичников. Высокие показатели ответа в ранних исследованиях обнадеживают, но требуют тщательного управления токсичностью. Ключевые вызовы включают оптимизацию биомаркерных стратегий и разработку рациональных подходов к секвенированию ADC-терапии.

По мере накопления данных фазы III и появления новых мишеней, онкологам потребуются усложненные стратегии для выбора оптимальной последовательности лечения для каждого пациента.