Активирующие мутации ERBB2 значительно улучшают эффективность трастузумаба дерукстекана (T-DXd) у пациенток с метастатическим раком молочной железы без амплификации HER2. Исследование продемонстрировало увеличение медианы выживаемости без прогрессирования с 6,2 до 11 месяцев у носительниц мутаций ERBB2.
В ретроспективное исследование включили 272 пациентки с метастатическим раком молочной железы без амплификации HER2, получавших терапию T-DXd и имевших результаты соматического секвенирования. Мутации ERBB2 выявлены у 20 пациенток (7,3%). Выживаемость без прогрессирования оценивали методом Каплана-Мейера, ассоциации анализировали с помощью модели пропорциональных рисков Кокса.
Пациентки с мутациями ERBB2 демонстрировали значительно более длительную медиану выживаемости без прогрессирования: 11 месяцев против 6,2 месяцев для группы с диким типом ERBB2. После коррекции на возраст, линию терапии, статус рецепторов эстрогенов и уровень экспрессии HER2 по данным ИГХ, мутации ERBB2 независимо ассоциировались с увеличением выживаемости без прогрессирования (HR 0,49, 95% ДИ 0,25-0,96, p=0,038).
Особый интерес представляет тот факт, что 9 пациенток (45%) с мутациями ERBB2 имели HER2 IHC 0 статус. При этом различий в выживаемости без прогрессирования между группами HER2 IHC 1-2+ и 0 не наблюдалось (HR 1,37, 95% ДИ 0,35-5,34, p=0,7).
Лабораторные исследования на клеточных линиях CAMA-1, T47D и MCF10A подтвердили механизм наблюдаемого клинического эффекта. Экспрессия распространенных мутантов ERBB2 приводила к:
- Более быстрой интернализации T-DXd: от 1,3 раза (L755S, p<0,05) до 1,96 раза (D769Y, p<0,001) по сравнению с диким типом HER2
- Существенному снижению IC50: от 0,017 до 0,070 мкг/мл против 2,86 мкг/мл для клеток с диким типом HER2
Результаты исследования демонстрируют, что активирующие мутации ERBB2 являются предиктивным биомаркером эффективности T-DXd у пациенток с метастатическим раком молочной железы без амплификации HER2. Это открывает новые возможности для персонализированной терапии, особенно у пациенток с HER2 IHC 0 статусом, которые традиционно не рассматривались как кандидаты для HER2-направленной терапии.
Исследование подчеркивает важность молекулярного профилирования опухолей для выявления редких, но клинически значимых альтераций, которые могут определять выбор терапии независимо от уровня экспрессии белка-мишени.