Меланома-ассоциированный ген дифференцировки-9 (MDA-9), также известный как Syntenin-1 или SDCBP, демонстрирует повышенную экспрессию при множественных типах рака, способствуя инвазии, миграции и выживанию опухолевых клеток. Анализ базы данных TCGA выявил высокую экспрессию MDA-9 в тканях HPV-негативного плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC) поздних стадий, что ассоциируется с неблагоприятным прогнозом выживаемости пациентов.
Биоинформатический анализ поддерживает потенциальную роль MDA-9 в поддержании стволовости раковых клеток в тканях HNSCC. Нокдаун MDA-9 подавляет экспрессию BMI1 — функционального маркера раковых стволовых клеток при HNSCC, и снижает способность к самообновлению культивируемых клеток HNSCC.
Механистически MDA-9 контролирует экспрессию BMI1 через NF-κB p65, что представляет собой ключевой сигнальный путь в поддержании стволовых свойств опухолевых клеток.
Таргетирование MDA-9 с помощью специфического низкомолекулярного фармакологического ингибитора IVMT-Rx-4 ингибирует рост и метастазирование HNSCC в ксенографтной модели на мышах. In vivo lineage tracing показал, что IVMT-Rx-4 эффективно подавляет самообновление и туморигенность Bmi1+ раковых стволовых клеток в спонтанной модели HNSCC.
Особенно важно, что IVMT-Rx-4 значительно улучшает эффективность лечения цисплатином за счет элиминации обогащенных цисплатином Bmi1+ раковых стволовых клеток, тем самым преодолевая резистентность к цисплатину.
Полученные результаты демонстрируют, что таргетирование MDA-9 с помощью IVMT-Rx-4 представляет собой эффективную стратегию лечения HNSCC путем элиминации раковых стволовых клеток. IVMT-Rx-4 является перспективным химическим соединением, которое может быть использовано для разработки эффективной терапии HNSCC, особенно в контексте преодоления химиорезистентности.