Для выявления генов, модулирующих ответ на αPD-1 иммунотерапию, был проведён CRISPR-Cas9 скрининг in vivo на иммунокомпетентных мышах с глиобластомой. Скрининг выделил транспортёр глутамина (Gln) SLC38A5 как кандидата-модулятора эффективности αPD-1 терапии. В образцах глиобластомы человека экспрессия SLC38A5 была значительно повышена по сравнению с нормальной тканью мозга.
Аблация SLC38A5 не нарушала собственный рост клеток глиобластомы, но существенно сенсибилизировала опухоль к αPD-1 терапии CD8+ Т-клеточно-зависимым образом, усиливая противоопухолевый иммунитет и контроль опухоли.
Механистически, дефицит SLC38A5 создавал обогащённое глутамином микроокружение опухоли за счёт нарушения захвата Gln клетками глиобластомы. Это метаболическое перепрограммирование усиливало функцию CD8+ Т-клеток через SLC1A5-зависимую утилизацию глутамина и стимулировало MHC-I-опосредованную презентацию антигена в клетках глиобластомы через ось Gln-глутатион (GSH)-активные формы кислорода (ROS).
Было разработано нанотело (Nb), таргетирующее SLC38A5, которое эффективно накапливалось в ортотопической глиобластоме и потенцировало αPD-1 терапию, подавляя рост опухоли мозга in vivo.
Исследование устанавливает SLC38A5 как метаболический иммунный регулятор при глиобластоме и представляет перспективную Nb-основанную стратегию преодоления резистентности к αPD-1 иммунотерапии.