Серповидно-клеточная анемия и рак представляют принципиально различные классы заболеваний — первая обусловлена определенной мутацией в β-глобине, тогда как рак возникает через сложные генетические и эпигенетические изменения, которые изменяют клеточную идентичность и поведение. Несмотря на эти различия, оба состояния иллюстрируют, как транскрипционные факторы, регуляторы хроматина и цис-регуляторные элементы могут определять патологически значимые состояния генной экспрессии.
При β-гемоглобинопатиях терапевтическая реактивация фетального гемоглобина через модуляцию регуляторных путей γ-глобина (HBG1/2), наиболее значимо через нарушение эритроид-специфического энхансера BCL11A, сформировалась как клинически валидированная стратегия. Эти достижения были частично обеспечены клеточной линией эритроидных прогениторов HUDEP-2, которая предоставляет управляемую модель взрослых эритроидных клеток для идентификации регуляторов фетального гемоглобина, валидации их функции и оценки соответствующих генно-инженерных и генно-регуляторных терапий.
Многие регуляторы, участвующие в сайленсинге γ-глобина, включая BCL11A, ZBTB7A, NuRD-ассоциированные белки, DNMT1, KDM1A/LSD1, MYB и ATF4, также функционируют в канцер-ассоциированных транскрипционных или эпигенетических сетях. В онкологии эти факторы могут поддерживать онкогенную транскрипцию, репрессию опухолевых супрессоров, нарушенную дифференцировку, адаптацию к стрессу, инвазию или резистентность к терапии.
Данный обзор суммирует открытия, обеспеченные клетками HUDEP-2 в регуляции фетального гемоглобина и разработке терапии гемоглобинопатий, затем обсуждает, как эти механизмы предоставляют концептуальные параллели для понимания и таргетирования регуляторных зависимостей в раке. Успешные стратегии модуляции транскрипционных факторов при гемоглобинопатиях могут информировать разработку новых подходов к лечению злокачественных новообразований.