Гомозиготная делеция локуса 9p21, содержащего CDKN2A/B и MTAP (CMdel), представляет основу для разработки новых терапевтических стратегий, включая ингибирование PRMT5/MAT2A. Крупномасштабное исследование геномных данных 16,947 пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) выявило важные клинико-геномные особенности этой подгруппы опухолей.
Делеция CDKN2A/MTAP выявлена у 11,7% (n=1,991) пациентов в основной выборке и у 15% (n=1,676) в валидационной когорте. CMdel была обогащена в следующих подгруппах:
- Муцинозная гистология
- IV стадия заболевания
- Некурящие пациенты
Опухоли с CMdel ассоциировались с альтерациями EGFR, TERT и SMARCA4, в то время как опухоли дикого типа (CMwt) — с RB1, SETD2 и ARID2. Более 50% опухолей с CMdel имели таргетируемые коальтерации, преимущественно в генах EGFR/ALK/RET при относительном снижении частоты мутаций KRAS.
Опухоли с CMdel характеризовались:
- Более низкой экспрессией PD-L1
- Сниженным мутационным бременем
- Меньшей иммунной инфильтрацией
Статус интерферона определялся по экспрессии IFN-kappa (IFNK) [log2(TPM + 1)] с использованием 25-го перцентиля CMwt в качестве порогового значения. Низкая экспрессия IFNK маркировала иммунно-исключенные подгруппы с худшими исходами лечения.
Анализ времени до следующего лечения (TTNT) с поправкой на риск и 18-месячным усечением показал:
- Отсутствие различий по статусу CM для монотерапии ингибиторами контрольных точек (ICI) или таргетной терапии тирозинкиназными ингибиторами (TKI)
- Более короткое TTNT при CMdel для комбинации ICI с химиотерапией и монохимиотерапии
Дискордантные и обширные делеции встречались реже и имели более слабую ассоциацию с TTNT.
Полученные данные подтверждают конвергентную биологию локуса 9p21 и поддерживают биомаркер-направленную разработку ингибиторов PRMT5/MAT2A для лечения НМРЛ с делецией MTAP. Делеция CDKN2A/MTAP определяет распространенную, геномически отличную подгруппу НМРЛ, обогащенную действующими драйверными мутациями, что открывает новые возможности для персонализированной терапии.