Несмотря на впечатляющую активность таргетных препаратов нового поколения, большинство пациентов с онкоген-зависимым раком легкого в конечном итоге рецидивируют. Новые ингибиторы особенно эффективны против резистентности по основной мишени, что способствует появлению механизмов резистентности по альтернативным путям. Текущая клиническая разработка RAS-ингибиторов указывает на их потенциальную роль в преодолении резистентности, опосредованной RAS-альтерациями.

Используя тканевые и жидкие биопсии, авторы оценили механизмы резистентности к первой линии osimertinib у пациентов с EGFR-мутантным раком легкого, а также к ингибиторам ALK, MET, ROS1 и RET у 590 пациентов в общей сложности. Были созданы две пациент-производные модели с приобретенными KRAS-мутациями, полученными при прогрессировании на osimertinib, что позволило провести функциональные эксперименты in vitro и in vivo.

Среди 312 пациентов с прогрессированием на первой линии osimertinib наблюдалась важная дополняющая роль тканевых и жидких биопсий в выявлении механизмов резистентности. RAS-альтерации были выявлены у 35 из 312 пациентов (11,2%) с обогащением KRAS G12D (n = 10) и редкостью KRAS G12C (n = 1) мутаций.

У пациентов с ALK-позитивным заболеванием (n = 148) RAS-альтерации были более частыми при резистентности к lorlatinib по сравнению с ингибиторами второго поколения (14,7% vs 5%, p = 0,0444). При MET-, ROS1- и RET-зависимом раке легкого на фоне прогрессирования к таргетным агентам RAS-альтерации были обнаружены в 7-16% случаев.

В двух пациент-производных моделях, созданных при резистентности к osimertinib с приобретенными KRAS-мутациями (G12D и G12R соответственно), был протестирован комбинационный эффект osimertinib с селективным KRAS G12D ингибитором zoldonrasib или пан-RAS ингибитором daraxonrasib. Обе комбинации продемонстрировали выраженную синергетическую активность in vitro и in vivo.

RAS-альтерации опосредуют резистентность к таргетным агентам приблизительно в 10% случаев онкоген-зависимого рака легкого. Рациональные комбинации с новыми RAS-ингибиторами эффективны в доклинических моделях, обеспечивая основу для их клинического изучения и расширяя парадигму персонализированной онкологии.