Мутации KRAS высоко распространены при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC) и ассоциированы с плохим прогнозом. Хотя гемцитабин остаётся препаратом первой линии, пациенты с PDAC часто развивают резистентность к терапии. В данном исследовании SLC7A11 (кодирующий транспортер xCT) был идентифицирован как наиболее дифференциально активированный ген в KRAS-мутантных гемцитабин-резистентных (GR) клетках и опухолях PDAC при сравнении KRAS G12D мутантных линий с KRAS wild-type GR клетками методами транскриптомного анализа.
Для подтверждения функциональных эффектов SLC7A11 были проведены анализы клеточной жизнеспособности, миграции и инвазии. Деплеция SLC7A11 снижала туморогенные фенотипы. Анализы липидных активных форм кислорода (ROS) и глутатиона продемонстрировали усиление ферроптоза в SLC7A11-дефицитных химиорезистентных KRAS-мутантных клетках PDAC.
Для изучения механизма, посредством которого SLC7A11 индуцирует резистентность к гемцитабину, был выполнен анализ генной онтологии (GO). Результаты показали, что SMAD- и TGF-β-сигнальные пути были активированы в KRAS-мутантных GR клетках PDAC. Установлено, что SLC7A11 усиливает SMAD-сигнализацию путём регуляции деубиквитинирующего фермента, который ингибирует деградацию SMAD.
Ингибирование SLC7A11 привело к уменьшению роста опухоли и повышению чувствительности к гемцитабину in vivo.
Полученные результаты демонстрируют, что SLC7A11 способствует резистентности к гемцитабину через активацию SMAD-сигнального пути при KRAS-мутантном раке поджелудочной железы. Таргетирование SLC7A11 может представлять собой перспективную стратегию преодоления химиорезистентности у пациентов с KRAS-мутированным PDAC.