Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) обычно лечится стандартными режимами химиотерапии — Gemcitabine/Paclitaxel (Gem+PTX) и FOLFIRINOX (FFX), которые являются цитотоксическими агентами. Однако желудочно-кишечная токсичность лечения ограничивает интенсивность доз и клиническую пользу. Уролитин A (UroA) — метаболит, производимый кишечной микробиотой и улучшающий митохондриальную функцию эпителия, — ранее не тестировался в качестве адъюванта к химиотерапии при PDAC.

Исследование продемонстрировало, что добавление UroA к Gem+PTX значительно снизило опухолевую нагрузку поджелудочной железы и увеличило сохранность нормальной паренхимы по сравнению с Gem+PTX в монорежиме. Аналогичные противоопухолевые преимущества наблюдались у мышей, получавших FFX: UroA дополнительно усиливал терапевтический ответ, одновременно улучшая архитектуру нормальной ткани поджелудочной железы. UroA восстанавливал длину толстой кишки, архитектуру ZO-1, снижал инфильтрацию воспалительными клетками и нормализовал проницаемость для FITC-декстрана. UroA и Gem+PTX улучшали выживаемость по сравнению с мышами, получавшими только Gem+PTX. Добавление KRAS-ингибитора MRTX1133 более чем удвоило выживаемость по сравнению с комбинацией Gem+PTX+UroA.

Использовались генетически модифицированные мыши PKT (Ptf1a Cre/+; LSL-Kras G12D/+; Tgfbr2 flox/flox) или ортотопически имплантированные клетки KPC6694 в мышах C57BL6. Животные получали носитель, UroA, Gem+PTX или (Gem+PTX)+UroA; параллельные исследования оценивали FFX±UroA и MRTX1133+(Gem+PTX)+UroA.

Опухолевая нагрузка поджелудочной железы была количественно оценена. Функцию кишечного барьера оценивали по длине толстой кишки, мультиплексной иммунофлуоресценции, трансэпителиальному электрическому сопротивлению (TEER) и проницаемости для FITC-декстрана в 3D-органоидах человека EpiIntestinal. Цифровая пространственная транскриптомика GeoMx использовалась для оценки областей плотных контактов. Выживаемость анализировалась методом Каплана-Мейера.

Химиотерапия укорачивала толстую кишку, нарушала непрерывность ZO-1 (белка плотных контактов) и увеличивала инфильтрацию воспалительными клетками. UroA восстанавливал длину толстой кишки и архитектуру ZO-1, снижал инфильтрацию воспалительными клетками, улучшал барьерную функцию в органоидах человека (измеренную по TEER) и нормализовал проницаемость для FITC-декстрана.

Пространственное профилирование толстой кишки выявило, что UroA нормализует программы плотных контактов и ослабляет индуцированную химиотерапией воспалительную сигнатуру.

Комбинация UroA и Gem+PTX улучшала выживаемость по сравнению с мышами, получавшими только Gem+PTX. Добавление клинического KRAS-ингибитора MRTX1133 дополнительно улучшило исходы, более чем удвоив выживаемость по сравнению с Gem+PTX+UroA.

Уролитин A усиливает противоопухолевую активность химиотерапии, защищает кишечный барьер и дополнительно продлевает выживаемость в комбинации с ингибированием KRAS. Данные поддерживают UroA как готовый к трансляции адъювант для комбинированной терапии PDAC, способный одновременно повысить эффективность лечения и снизить его токсичность.