Лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ) — редкая клональная миелоидная неоплазия, обусловленная конститутивной активацией MAPK-сигнального пути. Основные молекулярные нарушения включают активирующие соматические мутации генов BRAF, MAP2K1, ARAF, KRAS и NRAS.

В педиатрической когорте мутация BRAF V600E выявляется у 54,6% пациентов и ассоциирована с более высокой частотой резистентности к 1-й линии терапии (21,9% против 3,3% у BRAF-негативных) и вероятностью реактивации заболевания в течение 5 лет после верификации диагноза (42,8% против 28,1%).

У взрослых больных молекулярный спектр отличается: мутация BRAF V600E выявлена в 38,8% случаев, делеции BRAF — в 25,4%, мутации MAP2K1 — в 19,4%.

Ингибиторы BRAF применяются преимущественно при обнаружении мутации BRAF V600E, ингибиторы MEK — при мутациях MAP2K1 и других активирующих изменениях MAPK-каскада.

Двухлетняя общая выживаемость при терапии ЛКГ ингибиторами BRAF и MEK у детей составляет 98%. Однако после прекращения терапии 3-летняя бессобытийная выживаемость снижается до 62%, что указывает на высокую частоту реактивации заболевания.

Наиболее убедительные данные получены у детей с рецидивирующим или рефрактерным мультисистемным заболеванием.

Во всех случаях при использовании ингибиторов BRAF и MEK у взрослых отмечается полный или частичный ответ, однако результатов по длительной выживаемости взрослых больных ЛКГ пока недостаточно. Опыт применения основан преимущественно на результатах небольших, неоднородных когорт.

Основные ограничения молекулярно-направленной терапии ЛКГ:

• Высокая частота реактивации заболевания после прекращения терапии
• Неопределенная оптимальная продолжительность лечения
• Спектр нежелательных явлений

Ингибиторы BRAF чаще всего вызывают:

• Кожную токсичность
• Фотосенсибилизацию
• Артралгии
• Увеличение интервала QT

Ингибиторы MEK ассоциированы с:

• Дерматологическими осложнениями
• Желудочно-кишечными нарушениями
• Кардиальными событиями
• Офтальмологическими осложнениями

Ингибиторы BRAF и MEK являются высокоэффективным компонентом персонализированной терапии ЛКГ с активирующими изменениями MAPK-сигнального пути. Однако опыт использования в 1-й линии у детей и в лечении взрослых ограничен.

Выбор терапии ЛКГ должен учитывать:

• Клинический вариант заболевания
• Молекулярный профиль
• Риск необратимого поражения органов
• Ожидаемую токсичность

Требуют уточнения:

• Последовательность и комбинации назначения ингибиторов BRAF и MEK
• Продолжительность лечения
• Критерии прекращения терапии
• Долгосрочная безопасность