Опухоли билиарного тракта (BTCs) представляют собой биологически гетерогенные подтипы с ограниченными терапевтическими возможностями и вариабельными ответами на мультикиназный ингибитор сорафениб. Механистическая основа этой вариабельности остается неясной.
В данном исследовании сравнивали клетки внутрипеченочной холангиокарциномы (iCCA) и рака желчного пузыря (GBC) при различных концентрациях сорафениба с использованием транскриптомного анализа, митохондриальных стресс-тестов и органоидных моделей, полученных от пациентов.
Клетки iCCA продемонстрировали четкую концентрационно-зависимую картину. При низких концентрациях сорафениб временно увеличивал окислительное фосфорилирование и продукцию АТФ. При более высоких концентрациях митохондриальное дыхание подавлялось.
В противоположность этому, клетки GBC показали устойчивое нарушение митохондриальной функции во всем диапазоне тестируемых концентраций и не демонстрировали аналогичного дозозависимого сдвига.
Дальнейший анализ показал, что митохондриальный Комплекс I становился функционально важным в клетках iCCA при низкодозовом лечении, в то время как такая зависимость не наблюдалась в клетках GBC.
Эти данные демонстрируют, что iCCA и GBC различаются по своим биоэнергетическим ответам на сорафениб, особенно в отношении дозозависимых эффектов при iCCA, что может способствовать гетерогенным клиническим исходам при BTCs.