B7-H3/CD276 является перспективной мишенью для иммунотерапии онкологических заболеваний. Однако ограниченные знания о сигнальных путях B7-H3 и его роли в модуляции опухолевого микроокружения препятствуют клиническому применению B7-H3-таргетной терапии.
Исследователи обнаружили, что B7-H3 выполняет двойную роль в регуляции миелоидных супрессорных клеток (MDSC) и опухоль-ассоциированных фибробластов (CAF), способствуя прогрессированию опухоли и развитию терапевтической резистентности соответственно.
Авторы детально охарактеризовали неканоническую функцию B7-H3, которая запускает MAPK-сигналинг в моноцитарных MDSC (M-MDSC) и индуцирует клеточное старение. Сенесцентные моноцитарные M-MDSC секретируют хемокины, которые рекрутируют иммуносупрессивные гранулоцитарные MDSC (Gr-MDSC).
Генетическая делеция или фармакологическое ингибирование B7-H3/Cd276 приводило к снижению количества Gr-MDSC и замедлению прогрессирования опухоли. Это подтверждает ключевую роль B7-H3 в формировании иммуносупрессивного микроокружения.
Тем не менее, исследование выявило компенсаторный механизм резистентности. Секреторный фактор SPINK1, производимый MDSC, компенсаторно активирует сигнальный путь EGFR/MEK/ERK в CAF и способствует их способности к ремоделированию внеклеточного матрикса, что ослабляет эффективность B7-H3-таргетной иммунотерапии.
Комбинация моноклонального антитела к B7-H3 с одобренным FDA MEK-ингибитором trametinib продемонстрировала длительные противоопухолевые эффекты в доклинических моделях кастрационно-резистентного рака предстательной железы за счет полного подавления иммуносупрессивных механизмов.
Таким образом, работа раскрывает сложную сигнальную сеть B7-H3 в опухолевом микроокружении и обосновывает комбинированную стратегию таргетного воздействия на иммунные и стромальные компоненты опухоли для преодоления терапевтической резистентности при кастрационно-резистентном раке предстательной железы.