В течение десятилетий стандартом терапии распространенного мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) оставалась комбинация платины и этопозида. Значительный прогресс произошел в 2019 году с появлением результатов исследований IMpower133 и CASPIAN, которые продемонстрировали улучшение общей выживаемости при добавлении ингибиторов PD-L1 к стандартной химиотерапии с отношением рисков около 0.7-0.75.
Последующее внедрение lurbinectedin во второй линии терапии и его перевод в поддерживающую терапию показали положительное влияние на выживаемость. Появление tarlatamab в исследованиях DeLLphi фактически заменило стандартную химиотерапию второй линии в данной популяции пациентов.
B7-H3 представляет собой член семейства белков, участвующих в регуляции иммунологических ответов. Этот антиген гиперэкспрессирован на поверхности многих солидных опухолей, включая МРЛ, при этом его экспрессия в нормальных тканях крайне низкая, что делает его селективной опухолевой мишенью.
Важным преимуществом B7-H3 как мишени при МРЛ является его экспрессия в большинстве случаев заболевания независимо от молекулярного подтипа (ASCL1, NEUROD1, POU2F3), что делает его универсальной мишенью для антитело-основанных терапий.
В настоящее время разрабатывается несколько ADC, направленных против B7-H3:
Ifinatamab deruxtecan (I-DXd)
- Анти-B7-H3 IgG1 антитело с соотношением лекарство-антитело 4:1
- Содержит payload на основе ингибитора топоизомеразы I
- В исследовании IDeate-Lung01 продемонстрировал общую частоту ответа 48% у пациентов с множественными предшествующими линиями терапии
- Медиана продолжительности ответа составила 5.3 месяца
- Показал интракраниальную активность, сопоставимую с системной
Другие препараты класса
- Risvutatug rezetecan (Ris-Rez): аналогичная конструкция с двойным payload
- YL201 и MHB088C: схожие молекулы, также направленные против B7-H3
- Все препараты класса используют ингибиторы топоизомеразы I в качестве цитотоксического компонента
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)
Особое внимание требует мониторинг интерстициальной болезни легких — потенциально серьезного нежелательного явления, характерного для данного класса препаратов. В исследовании IDEATE-Lung01 общая частота ИБЛ/пневмонита составила 12%, при этом 4% случаев были 3 степени тяжести и выше.
Факторы риска развития ИБЛ:
- Предшествующие заболевания легких (ХОБЛ)
- История пневмонита на фоне ингибиторов контрольных точек
- Предшествующая лучевая терапия на грудную клетку
- Сниженный легочный резерв
Другие токсичности
Препараты демонстрируют профиль токсичности, типичный для ингибиторов топоизомеразы I:
- Желудочно-кишечные нарушения (диарея, тошнота, рвота)
- Миелосупрессия
- Задержка дозы из-за связанных с лечением НЯ: 25%
- Редукция дозы: 15%
- Прекращение лечения: 10%
IDEATE-Lung02
Открытое рандомизированное исследование фазы III, сравнивающее I-DXd (12 мг/кг каждые 3 недели) с выбором врача (topotecan, lurbinectedin или amrubicin в Японии) у пациентов с рецидивирующим МРЛ.
ARTEMIS-008 и EMBOLD-301
ARTEMIS-008 — завершенное исследование Ris-Rez в Китае, показавшее положительные результаты по общей выживаемости. EMBOLD-301 — подтверждающее исследование за пределами Китая с аналогичным дизайном.
Особенности популяции в Китае: около 30% пациентов с МРЛ являются некурящими, что существенно отличается от остального мира (4% некурящих), что требует подтверждения результатов в других популяциях.
Современный алгоритм лечения
- Первая линия: химиоиммунотерапия (платина/этопозид + ингибитор PD-L1) практически у всех пациентов
- Поддерживающая терапия: иммунотерапия ± lurbinectedin на основе данных фазы III
- Вторая линия: tarlatamab как предпочтительный выбор
- Третья линия: ADC против B7-H3 (при доступности)
Активность в ЦНС
ADC против B7-H3 демонстрируют интракраниальную активность, сопоставимую с системной эффективностью. Это особенно важно учитывая высокую частоту метастазов в головной мозг при МРЛ.
Разработчики стремятся перенести ADC против B7-H3 в более ранние линии терапии. Одновременно изучаются другие мишени:
- DLL3 (например, ABBV-706)
- SEZ6
- TROP2
Ключевым остается вопрос оптимальной последовательности применения новых агентов и их потенциального комбинирования.
ADC против B7-H3 представляют собой перспективный класс препаратов для лечения распространенного МРЛ с впечатляющими показателями ответа (50-80% в различных исследованиях). Основные вызовы включают управление токсичностью, особенно ИБЛ, и определение оптимального места в терапевтическом алгоритме.
Участие пациентов в клинических исследованиях остается критически важным для дальнейшего прогресса в лечении этого агрессивного заболевания.