Мелкоклеточный рак лёгкого (МРЛ) остаётся одной из наиболее сложных нозологий в онкологии. Несмотря на появление новых опций терапии в последние годы, потребность в эффективных методах лечения при рецидивирующем заболевании остаётся высокой. Антитело-лекарственные конъюгаты (ADC), направленные против B7-H3, представляют собой новый класс препаратов, демонстрирующих обещающую активность в этой группе пациентов.

Десятилетиями основой терапии распространённого МРЛ оставалась комбинация препаратов платины с этопозидом. В конце 1990-х годов топотекан был одобрен в качестве препарата второй линии. Значительные изменения произошли около 2019 года, когда исследования IMpower133 и CASPIAN продемонстрировали улучшение общей выживаемости при добавлении ингибиторов PD-L1 к химиотерапии с отношением рисков около 0.7–0.75, что стало первым существенным прогрессом за несколько десятилетий.

Внедрение лурбинектедина в качестве препарата второй линии и его последующее использование в поддерживающей терапии показало положительное влияние на выживаемость. Tarlatamab в исследовании DeLLphi продемонстрировал преимущество перед стандартной химиотерапией, фактически заменив химиотерапию второй линии. Тем не менее, МРЛ остаётся заболеванием с неблагоприятным прогнозом, требующим дальнейшего развития терапевтических стратегий.

B7-H3 — член семейства белков, участвующих в регуляции иммунного ответа. Этот антиген гиперэкспрессируется на поверхности множества солидных опухолей, включая МРЛ. Ключевое преимущество B7-H3 как мишени заключается в том, что он экспрессируется в большинстве случаев МРЛ независимо от молекулярного подтипа (ASCL1-, NEUROD1- или POU2F3-позитивные варианты). Экспрессия B7-H3 в нормальных тканях крайне низкая, что делает его опухоль-селективным антигеном и снижает риск поражения здоровых тканей.

В настоящее время разрабатывается несколько антитело-лекарственных конъюгатов, нацеленных на B7-H3:

• Ifinatamab deruxtecan (I-DXd) — антитело класса IgG1 с соотношением препарат/антитело 4:1, несущее четыре молекулы ингибитора топоизомеразы I на одно антитело
• Risvutatug rezetecan (Ris-Rez) — молекула со схожей структурой и двойным «боеголовком»
• YL201 — препарат того же класса с аналогичным дизайном
• MHB008C — четвёртая молекула с близкой структурой

Все эти ADC несут ингибиторы топоизомеразы I в качестве цитотоксической нагрузки и различаются деталями структуры антитела и соотношением препарат/антитело. Клинические данные, полученные по этим препаратам, демонстрируют схожие результаты.

Кроме B7-H3, исследуются и другие мишени для ADC при МРЛ: DLL3, SEZ6 и TROP2. Данные по ADC к SEZ6 оказались весьма впечатляющими и недавно были опубликованы в Nature Medicine.

В исследовании IDeate-Lung01 изучались две дозы I-DXd у пациентов с МРЛ во второй и третьей линиях терапии. Частота объективного ответа составила 48% у пациентов с множественными линиями предшествующего лечения. Медиана продолжительности ответа — 5.3 месяца. Важно, что в отличие от биспецифических T-клеточных энгейджеров (например, tarlatamab), хотя ADC демонстрируют высокую частоту ответа, длительность ответов оказалась меньше ожидаемой.

Интракраниальная активность I-DXd оказалась сопоставимой с системной. Ранее считалось, что препараты на основе антител плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, однако в контексте метастатического поражения головного мозга, по-видимому, происходит нарушение этого барьера, обеспечивающее хорошее проникновение и очевидные ответы.

Большинство токсических эффектов I-DXd связаны с желудочно-кишечным трактом (тошнота, рвота, диарея) и миелосупрессией, что ожидаемо для ингибиторов топоизомеразы I. По сравнению с иринотеканом, эти побочные эффекты выражены меньше, что свидетельствует о селективной доставке химиотерапии в опухоль.

Основной настороженности требует интерстициальное поражение лёгких (ИПЛ) — воспалительная и потенциально фиброзная реакция, которая может возникать на фоне I-DXd и других ADC этого класса с ингибиторами топоизомеразы I. В исследовании IDeate-Lung01 общая частота ИПЛ/пневмонита составила около 12%, из них около 4% случаев были степени ≥3. Зарегистрировано небольшое число фатальных случаев, связанных с пневмонитом.

Факторы риска развития ИПЛ включают:

• Исходные лёгочные заболевания (ХОБЛ и другие)
• Склонность к воспалительным реакциям (например, пневмонит на фоне ингибиторов контрольных точек в анамнезе)
• Предшествующая существенная лучевая терапия на область грудной клетки
• Пожилой возраст и курение (типичные характеристики популяции МРЛ)

Важно отметить, что в исследовании IDeate-Lung01 большинство или все пациенты ранее получали иммунотерапию в первой линии, что затрудняет оценку связи предшествующей иммунотерапии с риском ИПЛ.

При раннем выявлении ИПЛ можно контролировать, однако позднее распознавание может привести к серьёзным последствиям. Данная нежелательная реакция не уникальна для I-DXd — она наблюдается во всём классе ADC с ингибиторами топоизомеразы I и, более широко, в контексте лечения МРЛ многими препаратами.

В исследовании IDeate-Lung01:

• Задержка введения дозы из-за нежелательных явлений — 25%
• Редукция дозы — 15%
• Отмена терапии — около 10%

Эти показатели не отличаются существенно от таковых для большинства препаратов, применяемых в данной ситуации, и управление ими не требует принципиально иных подходов по сравнению со стандартной практикой.

IDeate-Lung02 — открытое рандомизированное исследование III фазы, сравнивающее I-DXd в дозе 12 мг/кг каждые три недели с терапией по выбору исследователя (топотекан, лурбинектедин или амрубицин в Японии). Исследование активно набирает пациентов, когорта лурбинектедина в настоящее время закрыта для набора.

Положительные результаты были анонсированы для risvutatug rezetecan в середине июля (пресс-релиз): в исследовании при рецидивирующем МРЛ этот препарат продемонстрировал преимущество по общей выживаемости по сравнению с топотеканом.

Все B7-H3-направленные ADC находятся в стадии разработки в исследованиях III фазы со схожим дизайном. Однако важно отметить, что два завершивших набор исследования проводились исключительно в Китае. Популяция МРЛ в Китае отличается от остального мира: около 30% пациентов в этих исследованиях — никогда не курившие, тогда как в других регионах доля некурящих среди больных МРЛ составляет около 4%. Хотя результаты китайских исследований представляют интерес, подтверждающие исследования в остальных регионах мира будут критически важны как для одобрения в западных странах, так и для подтверждения активности.

Не установлена чёткая связь между высокой долей некурящих с МРЛ в Китае и мутациями EGFR. Несмотря на то что аденокарцинома лёгкого с мутацией EGFR очень распространена в юго-восточноазиатских популяциях, анализы на сегодняшний день указывают на иную, независимую от EGFR биологию развития МРЛ у некурящих в Китае. Этиологическая ассоциация (генетическая предрасположенность или воздействие окружающей среды) пока не установлена.

В настоящее время почти все пациенты с распространённым МРЛ получают химиоиммунотерапию в первой линии. Несмотря на то что иммунотерапия обеспечивает относительно небольшое преимущество на популяционном уровне, существуют редкие, но реальные долгосрочные ответчики. Поэтому пациентам важно предоставить возможность ответа на иммунотерапию.

Поддерживающая иммунотерапия с добавлением лурбинектедина на основании данных III фазы представляет собой разумную стратегию. Хотя в том исследовании пациенты контрольной группы не получали лурбинектедин после прогрессирования, остаётся открытым вопрос о преимуществе комбинации иммунотерапии с лурбинектедином перед последовательным применением. Тем не менее, положительное отношение рисков и преимущество по выживаемости в исследовании III фазы делают эту опцию заслуживающей обсуждения с пациентами, несмотря на некоторое увеличение токсичности в поддерживающей фазе.

В настоящее время, при отсутствии веских противопоказаний, tarlatamab рассматривается как препарат выбора при рецидивирующем заболевании, поскольку имеются данные III фазы о его преимуществе перед химиотерапией. Исследования DeLLphi продвигают tarlatamab в поддерживающую и первую линию терапии, что может существенно изменить ландшафт лечения.

B7-H3-направленные ADC при высокой активности в третьей линии могут быть перемещены на более ранние этапы, потенциально заменяя часть химиотерапии. Первоначальные показания для этих препаратов, вероятно, будут относиться к рецидивирующему заболеванию — именно там фармацевтические компании стремятся получить ускоренное одобрение FDA. В настоящее время их можно рассматривать как препараты, которые назначаются после tarlatamab, у пациентов, ранее получавших химиоиммунотерапию и T-клеточный энгейджер.

По мере появления данных из более ранних линий терапии роль ADC может измениться, но это потребует подтверждения в клинических исследованиях.

Представлен случай 65-летнего мужчины афроамериканского происхождения с курением в анамнезе, поступившего в отделение неотложной помощи с распространённым МРЛ. У пациента отмечалась панцитопения — редкое проявление МРЛ. Биопсия костного мозга показала обширную инфильтрацию МРЛ; биопсия печени подтвердила тот же диагноз.

Пациент получил первый цикл карбоплатина и этопозида в стационаре (редуцированная доза) с отличным ответом: к моменту визита в клинику перед вторым циклом его общий анализ крови нормализовался. Второй цикл был проведён в полной дозе с нормальными показателями крови. Добавлен атезолизумаб; пациент получил четыре цикла с хорошим частичным ответом в грудной клетке и печени (не полный ответ). Костный мозг не повторялся, так как показатели крови вернулись к норме.

В качестве поддерживающей терапии добавлен лурбинектедин. После первой дозы с поддержкой факторами роста основной жалобой была костная боль; проблем с цитопениями не отмечалось, поэтому факторы роста отменены. Пациент продолжил получать атезолизумаб/лурбинектедин без проблем с показателями крови в течение пяти-шести циклов.

При плановом обследовании (оставаясь асимптомным) по данным КТ отмечено ухудшение с нарастанием поражения печени. Костный мозг, судя по общему анализу крови, оставался в норме, но заболевание прогрессировало. Такой пациент подходил бы для участия в исследовании IDeate-Lung01.

Рекомендовано лечение tarlatamab. Примерно через неделю у пациента развился синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS) степени 2–3. Пациент наблюдался в отделении интенсивной терапии в течение ночи из-за неврологических изменений, затем восстановился. Введение препарата на 8-й день отложено на неделю для полного восстановления.

Рекомендации по ведению: токсичность в виде синдрома высвобождения цитокинов (CRS) и ICANS, как правило, транзиторна, и если пациент переносит первые две-три дозы, эти явления часто больше не повторяются. Пациенты могут получить длительную пользу от терапии. Несмотря на то что эти токсические эффекты пугают пациентов, врачей и медсестёр, если пациент готов продолжить, можно остаться на дозе 1 мг/кг, не повышая её до стандартных 10 мг/кг на 8-й день, и продолжить tarlatamab с тщательным мониторингом в стационаре.

В дальнейшем такой пациент при сохранном функциональном статусе был бы подходящим кандидатом для антитело-лекарственного конъюгата. Поскольку эти препараты пока не одобрены, они не могут быть назначены вне клинических исследований, однако при наличии возможности участия в исследовании это было бы разумной опцией.

Метастазы в головной мозг чрезвычайно распространены в популяции МРЛ. Анализ данных по tarlatamab, представленный на ASCO, показал, что tarlatamab нивелировал неблагоприятное прогностическое значение метастазов в головной мозг в исследовании — впечатляющий результат, не наблюдаемый при химиотерапии. Биспецифический T-клеточный энгейджер показал, что относительное преимущество tarlatamab по сравнению с химиотерапией у пациентов с метастазами в головной мозг фактически больше, чем общее преимущество у пациентов без метастазов в мозг.

B7-H3-направленные ADC также демонстрируют активность в ЦНС, сопоставимую с системной. Ранее считалось, что препараты на основе антител плохо проникают в ЦНС, но в контексте метастатического поражения мозга, возможно из-за нарушения гематоэнцефалического барьера, наблюдается хорошее проникновение и очевидные ответы. Васкуляризация метастазов в головной мозг происходит из системного кровотока и не подчиняется гематоэнцефалическому барьеру в той же степени, что и нормальная ткань мозга, поэтому активность этих препаратов в мозге не является неожиданностью. Клинические данные убедительно подтверждают их эффективность в ЦНС.

Первоначальные показания для B7-H3-направленных ADC, вероятно, будут относиться к рецидивирующему заболеванию — именно на этом этапе фармацевтические компании добиваются ускоренного рассмотрения FDA. В настоящее время эти препараты рассматриваются как опция, которая может следовать после tarlatamab у пациентов, получавших химиоиммунотерапию и T-клеточный энгейджер.

Новые исследования изучают применение ADC на более ранних этапах лечения пациента, и, хотя первоначальные данные обнадёживают, необходимо дождаться окончательных результатов.

При назначении пациентам с повышенным риском особое внимание следует уделять:

• Наличию исходных признаков пневмонита или лёгочных ограничений
• Плохим показателям функции лёгких (хотя у большинства пациентов с МРЛ они не будут идеальными из-за курения в анамнезе)
• Необходимости тщательного мониторинга у пациентов с повышенным риском ИПЛ

Плохая функция лёгких не обязательно является абсолютным противопоказанием к лечению, но требует особой осторожности и внимательного наблюдения.

Для дальнейшего прогресса в лечении МРЛ критически важно участие пациентов в клинических исследованиях. Необходимо увеличить долю пациентов с раком лёгкого, участвующих в исследованиях. Это начинается с врачей, которые должны рассматривать клинические исследования как «стандарт лечения плюс» и убеждены в необходимости продолжать двигаться вперёд.

Множество новых препаратов в разработке — B7-H3-, SEZ6-, DLL3- и TROP2-направленные ADC, а также биспецифические антитела — дают основания для оптимизма. Впервые за долгое время в области МРЛ наблюдается значительный прогресс. Предстоящие несколько лет, вероятно, принесут дальнейшие изменения стандартов помощи.

Антитело-лекарственные конъюгаты, направленные против B7-H3, представляют собой перспективный класс препаратов при распространённом мелкоклеточном раке лёгкого. Высокие частоты ответа (от 50% до 80% в различных исследованиях), активность в ЦНС и управляемый профиль токсичности делают их важным дополнением к терапевтическому арсеналу. Ключевые нежелательные явления включают интерстициальное поражение лёгких, требующее настороженности и раннего выявления, а также желудочно-кишечную токсичность и миелосупрессию, характерные для ингибиторов топоизомеразы I.

Продолжающиеся исследования III фазы определят место этих препаратов в алгоритме лечения МРЛ. В сочетании с другими новыми агентами, включая биспецифические антитела и ADC к другим мишеням, B7-H3-направленные конъюгаты открывают новую эру в лечении заболевания, долгое время остававшегося без существенного прогресса.