Несмотря на успехи в лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) ингибиторами тирозинкиназ (ИТК), проблема резистентности к терапии остается актуальной. Широко обсуждается роль дополнительных мутаций (помимо BCR::ABL1) в формировании резистентности — эти генетические аномалии могут влиять на развитие заболевания, его течение, прогрессирование и эффективность таргетной терапии.

Цель исследования — определение спектра и частоты встречаемости генетических аномалий у больных ХМЛ в хронической фазе в дебюте заболевания, выявление генетических факторов неблагоприятного прогноза эффективности таргетной терапии АТФ-конкурирующими ИТК.

В исследование включили 61 пациента с ХМЛ, диагностированным в хронической фазе:

• 37 пациентов с долгосрочным стабильным оптимальным ответом на терапию иматинибом в 1-й линии лечения — группа благоприятного течения ХМЛ (медиана возраста 61 (23–83) год, медиана длительности наблюдения 47 (27–78) месяцев)
• 24 пациента с резистентностью к терапии 3 и более ИТК 1–3-го поколения (медиана возраста 53 (15–81) года, медиана длительности наблюдения 43 (13–90) месяцев)

Всем пациентам проведены стандартное для ХМЛ обследование и исследование методом высокопроизводительного секвенирования ДНК с использованием кастомной панели из 123 генов.

Дополнительные мутации в общей когорте больных выявлены в 59% случаев в 24 генах:

• В группе с благоприятным течением ХМЛ — у 40% больных
• В группе с резистентным течением — у 88% больных

Мутации негативной клинической значимости определялись у 13% и 38% пациентов в группах с благоприятным и резистентным течением соответственно; неопределенной значимости — у 3% и 21%; доброкачественные — у 32% и 67% соответственно.

Наиболее часто встречались мутации генов ASXL1 и KMT2C:

• ASXL1: в общей когорте — 10% случаев, в группе с благоприятным течением ХМЛ — 5%, с резистентным течением — 17%
• KMT2C: 13%, 3% и 29% соответственно

Со снижением выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости достоверно коррелировали:

• Наличие дополнительных патогенных мутаций
• Количество таких мутаций >1
• Наличие патогенных мутаций гена ASXL1 или KMT2C

Все 5 пациентов, умершие от прогрессирования ХМЛ, имели резистентность к терапии 3 и более ИТК, а также дополнительные патогенные мутации: у 3 из них были по 2 патогенные мутации, одна из которых во всех 3 случаях — мутация гена ASXL1.

Проведено сопоставление генетических, цитогенетических и клинических данных.

Полученные результаты демонстрируют необходимость в перспективе включения исследования генетического ландшафта пациентов методом высокопроизводительного секвенирования при диагностике ХМЛ в оценку риска течения данного заболевания. Это позволит прогнозировать эффективность таргетной терапии и выбрать ИТК для каждого случая.

Однако для этого необходимы дальнейшие исследования на больших когортах пациентов в целях определения безусловных прогностических маркеров.