Исследование показало, что прогрессирование миелопролиферативных неоплазм (МПН) геномно детерминировано за годы до клинической трансформации. Анализ 30 пациентов с Ph-негативными МПН с использованием лонгитудинального полногеномного и таргетного секвенирования выявил различные эволюционные паттерны, которые позволяют дифференцировать стабильное от прогрессирующего заболевания.
Исследование выявило три основных пути лейкемической трансформации:
- Потеря TP53
- Постепенное накопление драйверных мутаций в сложных клонах
- Возникновение независимых лейкемических клонов
В противоположность этому, стабильное заболевание характеризовалось длительным клональным равновесием без появления новых драйверных мутаций. Интеграция клональной динамики с 7,986 анализами крови и клиническими историями позволила создать детальную картину эволюции заболевания.
Филогенетический анализ с использованием 203 полных геномов гемопоэтических колоний выявил соответствующий возрасту поликлональный гемопоэз при тройной негативной эссенциальной тромбоцитемии. Обнаружена герминативная предрасположенность к тромбоцитозу, что поддерживает неопухолевое происхождение некоторых случаев.
Впервые документирован специфический мутагенез, связанный с терапией:
- C > G мутации после применения azacitidine
- Характерные T > A/T > G мутации после воздействия hydroxycarbamide в клетках крови (но не в коже, где преобладали UV-повреждения)
Эти находки демонстрируют важность мониторинга связанного с лечением мутагенеза и его потенциального влияния на долгосрочные исходы.
Результаты исследования поддерживают необходимость серийного мониторинга и дальнейшего изучения лечение-связанного мутагенеза. Понимание того, что прогрессирование геномно закодировано за годы до проявления, открывает возможности для улучшенной стратификации риска и долгосрочного ведения пациентов с МПН.