Ингибиторы контрольных точек (ИКТ), нацеленные на ось PD-1/PD-L1, преобразили лечение распространённого немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ). Однако стойкий клинический эффект ограничен частью пациентов, что требует надёжных минимально инвазивных фармакодинамических биомаркеров для мониторинга вовлечённости и ответа на терапию.
Проспективное наблюдательное исследование включило 64 пациента с распространённым НМРЛ, получающих ниволумаб в монотерапии второй линии, и 30 здоровых доноров. Образцы периферической крови собирали продольно: на старте (T0), через 6–8 недель (T1) и 14–16 недель (T2). Концентрацию плазменного гранзима B (GrmB) (пг/мл) определяли ELISA, внутриклеточную экспрессию в субпопуляциях — многопараметрической проточной цитометрией. Архивную опухолевую ткань оценивали на PD-L1, TMB, MSI и статус TP53. In vitro на линиях A549 и NCI-H23 тестировали прямое действие ниволумаба (0–200 мкг/мл). Продольную динамику анализировали линейными смешанными моделями с поправкой на множественность, выживаемость (OS, PFS) — методом Kaplan–Meier.
Респондеры (R) демонстрировали значимо более высокую базальную экспрессию PD-L1 в опухоли, чем нереспондеры (NR). Иммунофенотипирование выявило у респондеров динамическую экспансию: трёхкратный рост CD3+CD56+ NKT-подобных клеток, двукратный — NK-клеток, десятикратное повышение CD8+Granzyme B+ Т-клеток и 2,5-кратное увеличение пролиферирующих Ki67+CD8+PD-1+ Т-клеток. Концентрация циркулирующего гранзима B была заметно выше у респондеров, чем у нереспондеров и здоровых контролей (P < 0,0001). In vitro прямая экспозиция ниволумабом увеличивала секрецию и экспрессию гранзима B в A549 и NCI-H23 без влияния на краткосрочную жизнеспособность. Хотя более высокая траектория циркулирующего гранзима B коррелировала с лучшей PFS и OS, многомерная регрессия Кокса показала, что кинетика гранзима B служит динамическим маркером активного иммунного вовлечения, а не независимым предикторным биомаркером при коррекции на общий клинический ответ.
Продольный мониторинг плазменной кинетики гранзима B и активации цитотоксических лимфоцитов — в частности, CD3+CD56+ NKT-подобных и эффекторных CD8+ Т-клеток — даёт ценный неинвазивный фармакодинамический индикатор системной противоопухолевой иммунной активации при терапии ниволумабом у пациентов с распространённым НМРЛ.