Исследователи построили интегрированную систему оценки резистентности к ингибиторам CDK4/6 и первично-метастатического фенотипического дискорданса при HR+/HER2- метастатическом раке молочной железы. Проанализированы публичные когорты MSK-INK4 (cBioPortal study ID: breast_ink4_msk_2021; 1116 дедуплицированных метастатических образцов) и MBCproject (brca_mbcproject_wagle_2017; семьдесят HR+/HER2- образцов). Разработана пятимодульная шкала резистентности (0–5 баллов), учитывающая предопределённые мутационные и копийные события. В RNA-seq-образцах MBCproject выполнен single-sample gene-set enrichment analysis для количественной оценки пролиферативной активности и эстроген-зависимого ответа. Бремя дискорданса рассчитано как z(proliferation score) минус z(ER score) относительно первичной опухоли.

Метастазы показали более высокие баллы резистентности, чем первичные опухоли (P=0,001), тогда как баллы резистентности метастазов в когортах MBCproject и MSK-INK4 были сопоставимы (P=0,202). У метастазов выявлена более высокая пролиферативная активность (P=0,014) и тенденция к снижению ER-активности (P=0,071). Квадрант высокой резистентности/высокого дискорданса обогащён событиями в PI3K-оси (OR=16,52; P=0,034), loss-of-function событиями в генах хроматин-ремоделирования (OR=12,47; P=0,001) и событиями в оси клеточного цикла/RB (OR=9,03; P=0,001).

Три институциональных случая инвазивной протоковой карциномы с метастазами в желудок проецированы на разработанную систему для оценки клинической интерпретируемости (без инференциального анализа). В двух случаях с доступными NGS-профилями желудочных метастазов выявлено соответствие предопределённым модулям резистентности. Случай с повышенным Ki-67 в желудочном метастазе продемонстрировал наиболее выраженный IHC-адаптированный дискорданс и проецировался в сторону фенотипа высокой резистентности/высокого дискорданса.

Сопряжение геномных событий, ассоциированных с резистентностью, и фенотипического дискорданса метастазов может обеспечить клинически интерпретируемую систему координат для HR+/HER2- метастатического рака молочной железы, включая редкие случаи метастазирования в желудок.