Мутации с потерей функции гена KEAP1 часто встречаются при аденокарциноме лёгкого и ассоциированы с неблагоприятным прогнозом и ограниченным ответом на иммунотерапию. Новое исследование раскрывает механизмы, связывающие дефицит KEAP1 с «холодным» опухолевым микроокружением и резистентностью к блокаде PD-1.

В клинических данных мутации KEAP1 коррелировали с плохим ответом на анти-PD-1 терапию и сниженной инфильтрацией дендритных клеток (DC). В мышиных моделях KEAP1-дефицитные опухоли демонстрировали выраженную резистентность к терапии анти-PD-1.

Исследователи выявили два взаимодополняющих механизма, посредством которых потеря KEAP1 нарушает функцию дендритных клеток:

Первый механизм — резистентность к иммуногенному ферроптозу. KEAP1-дефицитные опухолевые клетки устойчивы к ферроптозу и не высвобождают иммуногенные молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMPs), включая внеклеточный ATP, HMGB1 и кальретикулин. Эти молекулы критичны для активации дендритных клеток и инициации противоопухолевого иммунного ответа.

Второй механизм — изменение профиля секреции цитокинов. Дефицит KEAP1 приводит к снижению продукции CCL2, IL-6, CXCL1 и CXCL2, что уменьшает рекрутирование дендритных клеток и воспалительную сигнализацию в опухолевом микроокружении.

In vitro KEAP1-дефицитные опухоли демонстрировали нарушенную функцию дендритных клеток: снижение созревания, фагоцитоза и способности праймировать наивные CD8+ Т-клетки.

Ключевое открытие исследования — ингибирование антиоксидантной оси FSP1-CoQ10 восстанавливает ассоциированную с ферроптозом иммуногенную клеточную гибель. Это указывает на потенциальную стратегию преодоления резистентности к иммунотерапии при KEAP1-мутантном раке лёгкого.

Данное исследование идентифицирует дефицит KEAP1 как драйвер формирования иммунологически «холодного» опухолевого микроокружения и резистентности к блокаде PD-1. Механизм реализуется через нарушение индуцированной ферроптозом иммуногенной клеточной гибели и дисфункцию дендритных клеток.

Таргетирование пути FSP1-CoQ10 может восстановить функцию дендритных клеток и повысить чувствительность KEAP1-мутантных опухолей лёгкого к иммунотерапии, открывая новые возможности для пациентов с этим молекулярным подтипом заболевания, характеризующимся первичной резистентностью к ингибиторам контрольных точек.