Первые клинические испытания деградеров тирозинкиназы Брутона (BTK) продемонстрировали эффективность у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), резистентным к ингибиторам BTK. Однако механизмы развития клинической резистентности к деградерам BTK оставались неизученными. Данное исследование впервые раскрывает молекулярные основы этой резистентности через анализ серийных образцов от пациентов в клинических испытаниях.
Исследователи провели секвенирование серийных образцов ХЛЛ от пациентов, участвовавших в I фазе клинических испытаний zelebrudomide и bexobrutideg. При рецидиве заболевания наблюдалась рекуррентная экспансия предсуществующих мутаций BTK A428D.
В отличие от ранее изученных мутаций резистентности к ингибиторам BTK, мутация BTK A428D обеспечивала панрезистентность как к ингибиторам, так и к деградерам BTK. Это представляет принципиально новый механизм резистентности, требующий пересмотра стратегий терапии.
Кристаллическая структура BTK A428D выявила, что мутантный аспартат вступает в стерические конфликты с аденильным кольцом ATP и аденин-миметическими фрагментами ингибиторов и деградеров BTK. Этот структурный анализ объясняет молекулярную основу панрезистентности.
Интересно, что в отсутствие BTK-направленной терапии клетки с мутацией BTK A428D демонстрировали конкурентный недостаток, что указывает на функциональную стоимость данной мутации.
Комбинирование деградеров BTK с venetoclax смягчало экспансию BTK A428D, предлагая потенциальную стратегию для предотвращения или отсрочки развития резистентности. Это открытие имеет немедленное клиническое значение для текущих протоколов лечения.
Полученные результаты предоставляют молекулярную основу для понимания клинической резистентности к деградерам BTK и будут информировать разработку терапий следующего поколения, способных преодолеть этот механизм резистентности.