Преклинические исследования показали, что ингибирование поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) усиливает иммуногенность опухоли через стимуляцию активации пути интерфероновых генов, что дает основание для комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек. Однако клинические данные, подтверждающие эту синергию, остаются ограниченными.
В пилотное неоадъювантное исследование включались пациентки с впервые диагностированным HRD-позитивным серозным высокой степени злокачественности или эндометриоидным раком яичников III-IV стадии по классификации FIGO. HRD-статус определялся с помощью теста Myriad MyChoice HRD Plus.
Пациентки получали:
- Когорта 1 (n=10): монотерапия olaparib 300 мг дважды в день в течение 6 недель
- Когорта 2 (n=20): olaparib плюс pembrolizumab 200 мг каждые 3 недели в течение двух циклов
После неоадъювантной терапии следовало хирургическое лечение и платиносодержащая химиотерапия. Первичной конечной точкой была общая частота ответа (ORR).
Общая частота ответа составила:
- Когорта 1: 50% [95% ДИ: 18,7-81,3]
- Когорта 2: 70% [95% ДИ: 45,7-88,1] (P = 0,2839)
В когорте монотерапии olaparib ответы наблюдались только при BRCA2-мутированных опухолях (5/5, 100%). В комбинированной когорте ORR составила:
- BRCA1/2-мутированные опухоли: 84,6% (11/13)
- Не-BRCA1/2-мутированные опухоли: 42,9% (3/7)
Экспрессия PD-L1, мутационная нагрузка опухоли и микросателлитная нестабильность не были ассоциированы с ответом на терапию. Монотерапия olaparib не увеличивала иммуногенность опухоли, тогда как комбинированная терапия приводила к увеличению инфильтрации CD8+ Т-клеток и иммунно-связанным транскрипционным изменениям.
Неожиданных токсических эффектов не наблюдалось, что подтверждает приемлемую переносимость как монотерапии, так и комбинированного режима в неоадъювантном режиме.
Неоадъювантная терапия olaparib продемонстрировала измеримую радиографическую активность при HRD-позитивном распространенном раке яичников. Добавление pembrolizumab усиливало иммунную активацию в опухолевом микроокружении, однако его влияние на раннюю клиническую эффективность оставалось ограниченным. Результаты подтверждают потенциал PARP-ингибиторов в неоадъювантном режиме, особенно при BRCA-ассоциированных опухолях.