В международном рандомизированном открытом исследовании III фазы ALBAN (GETUG-AFU 37) добавление внутривенного atezolizumab к терапии Bacillus Calmette-Guérin (БЦЖ, индукция плюс поддержание) не улучшило выживаемость без событий (EFS) по сравнению с только БЦЖ (индукция плюс поддержание) у пациентов с высокорисковым немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (НМИРМП), ранее не получавших БЦЖ. Отсутствие пользы было последовательным во всех предустановленных подгруппах, включая пациентов с карциномой in situ (CIS) и заболеванием T1, и наблюдалось, несмотря на сбалансированную экспозицию лечения и сопоставимые показатели завершения поддерживающей терапии в обеих группах.
Результаты представлены контрастом к положительным данным по EFS, полученным с другими анти-PD-(L)1 препаратами. Совокупные имеющиеся данные предполагают, что потенциальная польза от комбинации ингибитора иммунных контрольных точек (ICI) с БЦЖ может быть контекст- и агент-специфичной, а не классовым эффектом, согласно профессорам Morgan Roupret из Сорбоннского университета, AP-HP, отделения урологии госпиталя Pitié-Salpêtrière в Париже, Франция, Yohann Loriot из отделения медицинской онкологии Gustave Roussy в Вильжюифе, Франция, и коллегам, представившим результаты на конгрессе ESMO 2025 в Берлине, Германия, с одновременной публикацией в Annals of Oncology 17 октября 2025 года.
Авторы отметили в обосновании, что после трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря (TURBT) и патоморфологической оценки НМИРМП стратифицируется на группы низкого, промежуточного или высокого риска в соответствии с потенциалом рецидива/прогрессии, что определяет соответствующее лечение. Золотым стандартом лечения высокорискового НМИРМП является полная TURBT, первый и второй осмотр в случае T1, в сочетании с адъювантными внутрипузырными инстилляциями БЦЖ (режимы индукции и поддержания). Однако терапия БЦЖ по-прежнему неэффективна у 30–40% пациентов.
Кроме того, значительными проблемами оптимального использования БЦЖ являются несоблюдение графиков лечения и местная и системная токсичность БЦЖ. Сохраняется острая потребность в дополнительных вариантах лечения с более высокой частотой ответа и более длительной эффективностью, а также в препаратах, преодолевающих БЦЖ-нечувствительность.
Иммунотерапия в целом привлекательна при опухолях, таких как уротелиальная карцинома, которые генетически нестабильны и содержат множественные мутации. Предыдущие доклинические и клинические исследования предполагали, что экспрессия PD-L1 и изменения в иммунной инфильтрации могут быть связаны с неудачей БЦЖ-терапии. Пациенты с высокорисковым НМИРМП находятся на более ранней стадии заболевания с меньшим объемом опухоли и, соответственно, менее нарушенной/более компетентной иммунной системой.
Помимо внутрипузырных инстилляций БЦЖ, различные ингибиторы PD1/PD-L1 были исследованы в последние годы в исследованиях III фазы в качестве экспериментального системного лечения первой линии для БЦЖ-наивных пациентов с высокорисковым НМИРМП. Недавно исследование CREST показало, что sasanlimab, антитело против PD1, может усиливать противоопухолевую активность БЦЖ. В исследовании POTOMAC были получены положительные результаты при добавлении анти-PD-L1 антитела durvalumab к БЦЖ у БЦЖ-наивных пациентов с высокорисковым НМИРМП.
Возможность комбинирования анти-PD-L1 антитела atezolizumab с терапией БЦЖ была оценена в исследовании фазы Ib/II у пациентов с высокорисковым, БЦЖ-нечувствительным НМИРМП с CIS и в исследовании фазы Ib/II BladderGATE у пациентов с БЦЖ-наивным, высокорисковым НМИРМП. В обоих исследованиях atezolizumab с БЦЖ хорошо переносился, без новых сигналов безопасности или смертей, связанных с лечением, и предварительные результаты предполагали клинически значимую активность.
Исследование ALBAN сравнивало комбинацию atezolizumab и БЦЖ (группа B) с монотерапией БЦЖ (группа A) у БЦЖ-наивных пациентов с высокорисковым НМИРМП. Первичной конечной точкой была EFS по оценке исследователя. Ключевые вторичные конечные точки включали выживаемость без рецидива высокой степени злокачественности, частоту полного ответа и продолжительность ответа у пациентов с CIS, а также общую выживаемость (OS).
Всего 255 пациентов были рандомизированы в группу A и 262 в группу B. Исследование не достигло первичной конечной точки; не было значительного различия в EFS между группами, с отношением рисков (HR) 0.98 (95% доверительный интервал 0.71–1.36, p=0.9106). Результаты EFS были последовательными во всех предустановленных подгруппах.
Профиль безопасности комбинации лечения соответствовал таковому у отдельных препаратов, но показал более высокие частоты нежелательных явлений, связанных с лечением (TRAE), и TRAE степени ≥3, чем только БЦЖ.
Авторы прокомментировали, что их результаты контрастируют с недавно опубликованным исследованием III фазы CREST, в котором добавление подкожного ингибитора PD1 sasanlimab к БЦЖ (режим индукции и поддержания) значительно улучшило EFS (HR 0.68, 95% CI 0.49–0.94, односторонний p=0.0095) в аналогичной популяции БЦЖ-наивных пациентов, хотя и без преимущества в OS на момент первоначального отчета. Кроме того, были объявлены положительные результаты для durvalumab, добавленного к БЦЖ, у БЦЖ-наивных пациентов с высокорисковым НМИРМП в исследовании III фазы POTOMAC.
Согласно авторам, будущие исследования должны приоритизировать отбор пациентов на основе биомаркеров с использованием интегрированного молекулярного и пространственного иммунного профилирования, а также оптимизацию времени, продолжительности и пути введения ICI относительно БЦЖ (включая локально действующие или внутрипузырные иммунотерапии).
В сопроводительной редакционной статье д-ра Joshua J. Meeks из отделений урологии и биохимии, а также молекулярной генетики Северо-Западного университета в Чикаго, США, и Thomas Powles из Barts Cancer Institute Biomedical Research Centre, Лондонского университета королевы Марии в Лондоне, Великобритания, отметили длительные дебаты о том, лучше ли один ICI, чем другой. При уротелиальном раке считается, что ингибиторы PD1 и PD-L1 имеют схожие исходы. Хотя эти несогласованные результаты EFS могут быть связаны только с удачей, это кажется маловероятным, поскольку HR в исследовании ALBAN выглядит очень отличающимся от двух других; тем не менее, ALBAN — меньшее исследование с почти на 200 пациентов меньше.
Следующее соображение — популяция пациентов. Хотя исследования пытались набрать схожие популяции, CREST и POTOMAC имели большую частоту пациентов с T1 и CIS: T1, опухоль наивысшего риска, была обнаружена у 58% в CREST, 60% в POTOMAC, но только 39% в ALBAN; чистая CIS была выявлена у 15% в CREST и 7% в ALBAN; 19% пациентов в ALBAN были некурящими и 36% пациентов в CREST были некурящими. В целом, CREST может представлять популяцию более высокого риска, у которой ожидается большее число событий.
Хотя исследования кажутся примерно схожими, существуют значительные различия в дизайне и проведении испытаний, что затрудняет сравнения. Эти вопросы могут помочь объяснить ALBAN как выброс, но различия между CREST и POTOMAC гораздо более тонкие с точки зрения дизайна и исполнения.
Редакционисты написали, что в CREST и POTOMAC, двух наиболее надежных исследованиях, был замечен четкий сигнал эффективности при НМИРМП, подкрепляющий гипотезу о том, что ранняя терапия ICI активна. С клинической точки зрения это может стать опцией для некоторых пациентов, но неясно, кто они будут, и лечение не лишено значительных рисков. Лечение всех пациентов с высокорисковым НМИРМП с помощью ICI и БЦЖ (индукция плюс поддержание) кажется излишним избыточным лечением. Возможно, биомаркер, такой как опухолевая ДНК мочи или циркулирующая опухолевая ДНК, может помочь в будущем выявлять пациентов с наивысшим риском.
Эта работа была поддержана Roche. Авторы также отметили клинических научных сотрудников Unicancer, Claire Honfo Ga и её команду из Institut du Cancer de Montpellier в Монпелье, Франция, за управление данными.