Сигнальный путь андрогенных рецепторов (AR) является ключевым драйвером рака простаты, что делает его основной мишенью для терапии. Стандартное лечение включает андроген-депривационную терапию с последующим применением ингибиторов AR-сигналинга. Однако пациенты в конечном итоге развивают резистентность к терапии, что приводит к прогрессированию заболевания.

Для изучения занятости AR в различных очагах поражения ранее исследовался радиофторированный аналог эндогенного андрогена [18F]16β-fluoro-5α-dihydrotestosterone ([18F]FDHT). Однако этот трейсер демонстрирует медленный клиренс из здоровых тканей, плохую стабильность в плазме in vivo и неприменимость в исследованиях на мышах.

Для преодоления ограничений [18F]FDHT исследователи разработали новый трейсер на основе нестероидного селективного модулятора андрогенных рецепторов (SARM). [18F]F-SARM3 синтезируется посредством одностадийного радиофторирования с катализом медью с радиохимическим выходом 2.7 ± 1.4% и чистотой 97.9 ± 2.3%.

В исследованиях связывания in vitro [18F]F-SARM3 продемонстрировал высокую аффинность к AR, сопоставимую с дигидротестостероном: IC50 составила 20.2 ± 14.6 нМ против 9.6 ± 4.0 нМ соответственно в клетках 22Rv1. Трейсер функционирует как частичный агонист AR с EC50 15.0 ± 12.0 нМ.

Ключевым преимуществом нового трейсера является его высокая стабильность: в фосфатно-солевом буфере и крови мыши сохраняется 98.5% ± 1.2% и 98.6% ± 1.5% интактного препарата соответственно.

Исследования на мышах с опухолями LNCaP и 22Rv1 (AR-позитивные) подтвердили специфичность трейсера in vivo. Накопление в опухолях и предстательных железах кастрированных мышей было блокируемым, что подтверждает AR-специфичность. Важно отметить, что такая специфичность in vivo не наблюдалась с [18F]FDHT.

Разработка [18F]F-SARM3 представляет собой первый в своем классе SARM-основанный AR-трейсер, который демонстрирует высокую аффинность и селективность как in vitro, так и in vivo. Это создает прочную основу для клинической трансляции препарата как высокоаффинного агониста AR для ПЭТ-визуализации, что может значительно улучшить мониторинг терапии и понимание механизмов резистентности при раке простаты.