Рабдомиосаркома (RMS) — наиболее частая саркома мягких тканей у детей — остается сложной для лечения при рецидивирующем, метастатическом или рефрактерном течении. CAR T-клеточная терапия продемонстрировала обнадеживающие результаты при гематологических заболеваниях, но её применение при солидных опухолях, включая RMS, ограничено гетерогенностью антигенов, токсичностью типа on-target/off-tumor и недостаточной активностью против антигенов с умеренной плотностью.
Исследователи изучили L1 молекулу клеточной адгезии (L1CAM) как потенциальную мишень для CAR T-клеточной терапии RMS, проанализировав её экспрессию в клеточных линиях, ксенографтах, полученных от пациентов, и здоровых тканях.
Используя одноцепочечный вариабельный фрагмент CE7, исследователи сконструировали и сравнили различные варианты L1CAM-CAR конструктов, отличающихся шарнирными и костимуляторными доменами, включая клинически тестируемую конфигурацию CE7-CAR на основе 4-1BB.
Функциональную активность оценивали на fusion-положительных и fusion-отрицательных моделях RMS in vitro и в ортотопических мышиных моделях. B7-H3-CAR T-клетки использовали в качестве эталона сравнения.
L1CAM экспрессировался на вариабельных, но специфичных уровнях во всех моделях RMS, с более выраженной экспрессией в fusion-положительных RMS и ограниченной экспрессией в здоровых тканях. Среди конструктов L1CAM.III-CAR на основе CD28 показал наиболее сильную цитотоксичность и высвобождение IFN-γ, включая частичную активность в модели с низкой экспрессией L1CAM.
In vivo L1CAM.III-CAR T-клетки продемонстрировали улучшенную экспансию, замедление прогрессирования опухоли и увеличение выживаемости по сравнению с клинической референсной конструкцией L1CAM.CT, хотя ответы были неполными и менее выраженными, чем достигнутые с B7-H3-CAR T-клетками.
Полученные данные поддерживают L1CAM как рациональную мишень для L1CAM-положительных случаев RMS и демонстрируют, что оптимизация CAR может усилить активность против антигенов с умеренной плотностью. Выраженная противоопухолевая активность и благоприятный профиль селективности L1CAM.III-CAR T-клеток поддерживают их разработку для иммунотерапии педиатрических сарком.