Первый анализ инициированного исследователями рандомизированного исследования III фазы CLL17, проведённого у пациентов с нелеченным хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), предоставляет ранние доказательства того, что фиксированная по длительности таргетная терапия venetoclax-obinutuzumab или venetoclax-ibrutinib не уступает непрерывному ibrutinib по выживаемости без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя. Учитывая клинические преимущества свободных от лечения интервалов, фиксированная по длительности терапия может рассматриваться у большинства пациентов с нелеченным ХЛЛ.

Результаты были представлены доктором Othman Al-Sawaf, Michael Hallek (Отделение внутренней медицины I, Центр интегрированной онкологии Ахен-Бонн-Кёльн-Дюссельдорф, Университетская клиника Кёльна, Германия) и коллегами на 67-й ежегодной конференции ASH (6–9 декабря 2025 г., Орландо, США) одновременно с публикацией в The New England Journal of Medicine 6 декабря 2025 г.

Подход к лечению ХЛЛ сместился в сторону таргетных препаратов. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK) и ингибиторы B-клеточной лимфомы 2 (BCL2) изначально вводились как непрерывное лечение до прогрессирования. Концепция фиксированной по длительности таргетной терапии возникла после наблюдений, что комбинированное лечение может индуцировать более глубокие ремиссии и приводить к неопределяемой минимальной остаточной болезни (МОБ).

Фиксированная по длительности терапия предлагает потенциальные преимущества: свободные от лечения интервалы и меньшую частоту побочных эффектов в долгосрочной перспективе. Однако эти преимущества могут обойтись снижением эффективности по сравнению с непрерывными стратегиями.

Поскольку все таргетные препараты для ХЛЛ были одобрены на основе сравнений с химиотерапией или химиоиммунотерапией, оставалось неизвестным, столь же эффективна ли фиксированная таргетная терапия, как непрерывная. Первичная конечная точка — ВБП по оценке исследователя с границей non-inferiority для HR 1,608 (соответствует 8% на 3 года). Вторичные конечные точки: МОБ, ответ, общая выживаемость (ОВ) и безопасность.

909 пациентов были рандомизированы в группы venetoclax-obinutuzumab (303), venetoclax-ibrutinib (305) или ibrutinib (301). Медиана наблюдения — 34,2 месяца.

3-летняя ВБП составила:

• Venetoclax-obinutuzumab: 81,1%
• Venetoclax-ibrutinib: 79,4%
• Ibrutinib: 81,0%

HR для venetoclax-obinutuzumab vs ibrutinib: 0,87 (98,3% CI 0,54–1,41); для venetoclax-ibrutinib vs ibrutinib: 0,84 (98,0% CI 0,53–1,32). Оба сравнения соответствовали критерию non-inferiority.

После окончания лечения неопределяемая МОБ в периферической крови:

• Venetoclax-obinutuzumab: 73,3%
• Venetoclax-ibrutinib: 47,2%
• Ibrutinib: 0%

3-летняя ОВ: 91,5%, 96,0% и 95,7% соответственно.

Наиболее частые нежелательные явления: инфекции, желудочно-кишечные расстройства и цитопении. Синдром лизиса опухоли возник менее чем у 5% пациентов (стандартная 5-недельная эскалация venetoclax и дебюлкинг obinutuzumab или lead-in ibrutinib эффективно снижали риск). Только 3 из 17 случаев были связаны с venetoclax; большинство — после первой инфузии obinutuzumab.

Инфекции остаются проблемой: >70% пациентов имели хотя бы одну инфекцию. Общая частота была сходной между группами, хотя тяжёлые и фатальные инфекции чаще встречались при venetoclax-obinutuzumab. 10% пациентов имели тяжёлые инфекции, связанные с COVID-19 (набор 2021–2022). Большинство смертей были связаны с инфекциями (COVID-19, пневмония, сепсис), с большей долей в группе venetoclax-obinutuzumab.

Пациенты с немутированным IGHV не имели худших исходов при фиксированной терапии vs непрерывный ibrutinib, что поддерживает стратегии ограниченной длительности. Около 40% пациентов с мутированным IGHV (более индолентная форма) имели 3-летнюю ВБП 88% на venetoclax-obinutuzumab. Для пациентов с del(17p) или мутацией TP53 исходы были благоприятными при схемах с BTK-ингибитором, хотя малый размер подгруппы (<8%) и ограниченное наблюдение не позволяют сделать твёрдые выводы.

Авторы отметили, что BTK-ингибиторы нового поколения acalabrutinib и zanubrutinib показали превосходную ВБП по сравнению с химиоиммунотерапией и более приемлемый профиль побочных эффектов, чем ibrutinib (особенно фибрилляция предсердий, кровотечения, гипертензия). Однако благоприятная эффективность и безопасность venetoclax-ibrutinib и ibrutinib в CLL17 позволяют обобщить результаты на ситуации выбора между фиксированной и непрерывной терапией. Вопрос о кардиальном профиле BTK-ингибиторов нового поколения изучается в продолжающихся исследованиях MAJIC и CELESTIAL-TNCLL.

Ограничения текущего анализа — всё ещё незрелое наблюдение. Учитывая хроническую природу ХЛЛ, необходимо продолжать наблюдение для определения возможного расхождения кривых ВБП, особенно среди подгрупп с высоким биологическим риском. Продольный мониторинг МОБ (каждые 3–6 месяцев по протоколу) позволит уточнить глубину и длительность ремиссий.

Источник финансирования: Университет Кёльна, AbbVie, Janssen Pharmaceuticals, Roche Pharmaceuticals, Немецкий исследовательский фонд.

---

Ссылки:

• Al-Sawaf O, Stumpf J, Zhang C, et al. Fixed-Duration versus Continuous Treatment for Chronic Lymphocytic Leukemia. NEJM; Published online 6 December 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2515458
• Al-Sawaf O, Stumpf J, Zhang C, et al. Fixed-duration versus continuous targeted treatment for previously untreated chronic lymphocytic leukemia: Results from the randomized CLL17 trial. Blood 2025;146(Suppl 1):1. DOI: 10.1182/blood-2025-1