Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) остается одним из наиболее сложных для лечения злокачественных новообразований, особенно в распространенных стадиях. Исследователи представили результаты первой фазы клинических испытаний CT0180 — принципиально новой терапевтической конструкции, направленной против глипикана-3 (GPC3), который высоко экспрессируется в клетках ГЦР, но практически отсутствует в нормальных тканях.

В открытом исследовании фазы I с эскалацией доз приняли участие 7 пациентов с распространенным GPC3-позитивным ГЦР, у которых отмечалось прогрессирование на стандартных терапевтических линиях или непереносимость стандартного лечения. CT0180 представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент, направленный против GPC3 и связанный с CD3ε, который интегрируется в нативный комплекс T-клеточного рецептора (TCR) и активирует полную TCR-сигнализацию при связывании с GPC3.

Пациенты получали CT0180 после лимфодеплеции флударабином и циклофосфамидом. Было проведено 15 инфузий на 4 уровнях доз: 1×10⁷ (n=1), 3×10⁷ (n=1), 1×10⁸ (n=3) и 3×10⁸ (n=2) клеток. Для оценки иммунной реконституции использовались одноклеточное RNA-секвенирование (scRNA-seq) и TCR-секвенирование.

Профиль безопасности оказался приемлемым: нежелательные явления 3-4 степени были преимущественно гематологическими. Синдром высвобождения цитокинов наблюдался у 85,7% пациентов, но все случаи были 1 степени тяжести. Не было зарегистрировано дозолимитирующих токсичностей или нейротоксичности, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками.

Клиническая эффективность превзошла ожидания: два пациента (на уровнях доз 2 и 4) достигли частичного ответа, трое (на уровнях доз 1, 3 и 4) — стабилизации заболевания. Это соответствует объективному ответу 28,6% и контролю заболевания 71,4%. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,6 месяцев, медиана общей выживаемости — 11,6 месяцев.

Одноклеточное RNA-секвенирование выявило важные механизмы действия CT0180. У пациентов с клинической пользой наблюдалось обогащение NK-клетками на исходном уровне и устойчивая экспансия цитотоксических CD8-эффекторов после повторных инфузий. Эти данные свидетельствуют о комплексном механизме противоопухолевого действия, включающем как прямую TCR-опосредованную цитотоксичность, так и активацию врожденного иммунитета.

Результаты исследования подтверждают перспективность GPC3-направленной терапии в лечении ГЦР и демонстрируют потенциал TCR-слитных конструкций как нового класса иммунотерапевтических препаратов. Приемлемый профиль безопасности и обнадеживающая эффективность у тяжело предлеченных пациентов обосновывают проведение дальнейших клинических исследований CT0180 в более крупных когортах пациентов.