Внутрипеченочная холангиокарцинома (ВХК) характеризуется растущей заболеваемостью, ограниченными возможностями лечения и неблагоприятным прогнозом, особенно при распространенном процессе. Недавно биологические стратегии, такие как конъюгаты антитело-препарат (ADC), расширили терапевтические возможности при многих типах опухолей, включая ВХК с изменениями HER2/neu. Однако валидированные и распространенные поверхностные мишени, подходящие для биологической терапии, остаются редкими при ВХК.
Новый протеогеномный подход позволил идентифицировать FGFR2b как уникальный пептид, соответствующий сплайсинговой изоформе FGFR2, который продемонстрировал заметно более высокое обогащение в опухоли по сравнению с альтернативной изоформой FGFR2c.
Для решения проблемы ограниченного числа поверхностных мишеней применялся новый изоформ-разрешенный протеогеномный подход, включающий:
- Транскриптомику
- In silico трансляцию
- Анализ поверхностного протеома клеток
Специфичность мишеней дополнительно оценивалась через анализ данных экспрессии из баз данных TCGA и GTEx.
FGFR2b являлась преобладающей изоформой FGFR2 в билиарно-трактовых опухолях, включая ВХК, как в институциональной когорте (88,6%), так и в TCGA (88,2%).
Слияния FGFR2 были особенно ассоциированы с высокой экспрессией FGFR2b. Высокая экспрессия FGFR2b была связана с:
- Улучшенными хирургическими исходами
- Эпителиальной дифференцировкой
- Сниженной инфильтрацией CD8+ T-клетками
Ортогональная валидация с использованием иммуногистохимии в подгруппе из 20 пациентов с доступными образцами тканей подтвердила мембранную экспрессию FGFR2b в 31,6% случаев ВХК, включая всех пациентов со слияниями FGFR2.
Полученные данные идентифицируют FGFR2b как распространенную и перспективную терапевтическую мишень при ВХК и предоставляют убедительное обоснование для текущих и будущих клинических исследований, направленных на FGFR2b. Особенно важно, что анализы на уровне генов упускают обогащенные в опухоли белковые изоформы, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга, что подчеркивает важность протеогеномного подхода для идентификации новых терапевтических мишеней.