Десмоидные опухоли (ДО) — редкие, часто локально агрессивные неоплазии соединительной ткани с ограниченными вариантами эффективной терапии. RINGSIDE фазы II — открытое рандомизированное исследование по подбору дозы варегацестата (перорального ингибитора γ-секретазы) у взрослых пациентов с гистологически подтверждённой ДО и прогрессированием заболевания.
Участники были рандомизированы 1:1:1 в группы: варегацестат 1,2 мг ежедневно, 2 мг прерывисто (ежедневно в течение 2 последовательных дней с 5 выходными днями) или 4 мг прерывисто. Первичная конечная точка — безопасность. Вторичная — изменение объёма опухоли от исходного уровня до 16-й недели по данным слепого независимого центрального анализа. По завершении основного этапа участники, вошедшие в открытую фазу продления, получали выбранную для фазы III дозу (1,2 мг ежедневно).
В рандомизированное исследование включены 42 участника (по 14 в каждой дозовой группе). Медиана воздействия варегацестата — 50,5 (диапазон 3,0–76,0) недель. 41 (97,6%) участник сообщил о связанных с лечением нежелательных явлениях (НЯ), из них 9 (21,4%) — о НЯ 3-й степени; серьёзных НЯ не было. НЯ 4-й/5-й степени отсутствовали.
Медиана сокращения объёма опухоли к 16-й неделе составила:
- –51,91% для дозы 1,2 мг ежедневно,
- –15,25% для дозы 2 мг прерывисто,
- –9,50% для дозы 4 мг прерывисто.
Подтверждённая частота объективного ответа (ORR) — 35,7%, 21,4% и 21,4% соответственно.
Среди 29 (69%) участников, вошедших в открытую фазу продления и получавших 1,2 мг ежедневно (медиана воздействия 102,0 [диапазон 3,0–169,0] недель), медиана наилучшего процентного изменения объёма опухоли составила –85,88%, а подтверждённая ORR увеличилась до 57,1%.
Варегацестат продемонстрировал клинически значимое уменьшение объёма десмоидных опухолей и приемлемый профиль безопасности во всех дозовых режимах. Наибольший эффект отмечен при дозе 1,2 мг ежедневно, которая была выбрана для исследования RINGSIDE фазы III.