Клеточное старение (сенесценция) — частый результат цитостатической и цитотоксической терапии рака. Хотя индуцированная терапией сенесценция может подавлять рост опухоли и стимулировать противоопухолевый иммунитет через ассоциированный с сенесценцией секреторный фенотип (SASP), в других случаях она способствует метастатической прогрессии и иммуносупрессии. Исследователи Cancer Research продемонстрировали, что сенолитические препараты, нацеленные на про-выживающие пути BCL2 и IAP, могут элиминировать сенесцентные опухолевые клетки после химиотерапии, модулировать воспалительный SASP и усиливать противоопухолевый иммунный ответ, блокируя метастазирование при раке предстательной железы.
Используя генетически определённые линии клеток рака простаты человека и мыши, авторы установили, что многие классы противоопухолевых препаратов — химиотерапия, ингибиторы Aurora-киназ и CDK — способны индуцировать клеточную сенесценцию. Наиболее выраженную остановку роста и SASP вызывали ДНК-повреждающие агенты.
SASP, продуцируемый индуцированной химиотерапией сенесценцией (особенно доцетакселом), содержал не только воспалительные факторы, влияющие на иммунные реакции, но и факторы ремоделирования внеклеточного матрикса (ECM), облегчающие диссеминацию опухолевых клеток. Хотя терапия доцетакселом индуцировала сенесценцию и снижала рост опухоли в сингенных мышиных моделях рака простаты, она не активировала противоопухолевый иммунитет и не замедляла метастатическую диссеминацию.
Сенолитические агенты, нацеленные на про-выживающие пути BCL2 и IAP, активируемые после индуцированной доцетакселом сенесценции, эффективно элиминировали сенесцентные опухолевые клетки через множественные пути клеточной гибели. Это ремоделировало воспалительный SASP, приводя к реполяризации миелоидных фенотипов и потенцированию активации CD8+ T-клеток, что дополнительно блокировало рост опухоли и подавляло метастазирование.
Полученные данные свидетельствуют, что сенолитические препараты могут усиливать иммуногенность и антиметастатический потенциал химиотерапии, используемой для лечения пациентов с распространённым раком предстательной железы. Комбинация доцетаксела с сенолитиками представляет рациональную стратегию преодоления проопухолевых эффектов индуцированной терапией сенесценции, трансформируя её в механизм усиления противоопухолевого иммунитета и предотвращения метастатической диссеминации.
Систематическое изучение влияния различных классов терапии на гетерогенные сенесцентные фенотипы необходимо для эффективного применения этих препаратов в специфических онкологических контекстах и рационального дизайна комбинированного лечения.