Антибиотики (ABX) или ассоциированные с ними виды Enterocloster вызывают потерю вторичных желчных кислот (включая дезоксихолевую кислоту, DCA) и накопление таурин-конъюгированных первичных желчных кислот из альтернативного пути (таурохенодезоксихолевая кислота [TCDCA] и tауро-β-мурихолевая кислота [T-βMCA]) в плазме пациентов и мышей.
Антибиотики снижали экспрессию MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule 1) в слизистой подвздошной кишки и усиливали истощение Т-клеток в опухолях.
Трансплантация фекальной микробиоты (FMT), специфичный для подвздошной кишки агонист рецептора фарнезоида X (FXR) фексарамин или гликодезоксихолевая кислота (GDCA) компенсировали вызванные дисбиозом нарушения желчных кислот и преодолевали первичную резистентность к блокаде PD-1.
GDCA восстанавливала экспрессию MAdCAM-1 и уменьшала истощение Т-клеток в опухолях на фоне антибиотикотерапии.
Субклинический холестаз, определяемый повышением γ-глутамилтрансферазы (γGT), коррелировал с увеличением TCDCA и снижением растворимого MAdCAM-1 в плазме.
В многофакторном анализе шести когорт пациентов, получавших иммунотерапию, субклинический холестаз предсказывал плохую выживаемость.
Субклинический холестаз сопутствует кишечному дисбиозу и открывает путь к иммунорезистентности.