Дисбиоз кишечника нарушает противоопухолевый иммунный надзор через подавление экспрессии mucosal addressin cell adhesion molecule 1 (MAdCAM-1) в подвздошной кишке. Новое исследование, опубликованное в Cancer Cell, раскрывает метаболические механизмы этого процесса, связанные с нарушением обмена желчных кислот.
Исследователи показали, что применение антибиотиков (ABX) или размножение ассоциированных с антибиотиками бактерий рода Enterocloster приводит к:
- Потере вторичных желчных кислот, включая deoxycholic acid (DCA)
- Накоплению таро-конъюгированных первичных желчных кислот альтернативного пути метаболизма: tauro-chenodeoxycholic acid (TCDCA) и tauro-β-muricholic acid (T-βMCA) в плазме пациентов и мышей
Эти изменения формируют картину субклинического холестаза, который становится ключевым звеном в развитии резистентности к иммунотерапии.
Исследование продемонстрировало несколько эффективных подходов для компенсации нарушений, связанных с дисбиозом:
- Фекальная микробиотная трансплантация (FMT)
- Fexaramine — селективный агонист farnesoid X receptor (FXR) с преимущественным действием в подвздошной кишке
- Glycodeoxycholic acid (GDCA)
Все эти вмешательства нормализовали нарушения метаболизма желчных кислот и позволили преодолеть первичную резистентность к анти-PD-1 терапии. GDCA также предотвращала индуцированное антибиотиками снижение экспрессии MAdCAM-1 и истощение T-клеток в опухолях.
В клинической части исследования субклинический холестаз, определяемый по повышению γ-глутамилтрансферазы (γGT), показал значимые корреляции с:
- Повышением уровня TCDCA в плазме
- Снижением растворимого MAdCAM-1 в плазме
- Неблагоприятным прогнозом при многофакторном анализе в шести когортах пациентов, получавших иммунотерапию
Эти данные указывают на то, что мониторинг γGT и профиля желчных кислот может служить доступным биомаркером для прогнозирования эффективности иммунотерапии.
Исследование установило прямую связь между дисбиозом кишечника, субклиническим холестазом и резистентностью к иммунотерапии рака. Нарушение метаболизма желчных кислот представляет собой новую терапевтическую мишень для повышения эффективности анти-PD-1 терапии. Разработанные подходы к коррекции микробиоты и метаболизма желчных кислот открывают перспективы для персонализированной иммунотерапии онкологических заболеваний.