Исследователи разработали инновационную технологию молекулярных COUPLrs — малых молекул с двумя цистеин-реактивными боеголовками, способных систематически таргетировать белковые комплексы. Новая интегрированная химико-протеомная платформа CONNECT позволила идентифицировать 171 класс белков, доступных для связывания, включая мутант-селективные комплексы и структуры, традиционно недоступные для воздействия малых молекул.
Ключевым достижением стала оптимизация COUPLr против онкогенного слияния EML4-ALK. Разработанное соединение:
- Связывается с доменом EML4 слитого белка
- Ремоделирует белковую динамику
- Нарушает downstream-сигналинг
- Индуцирует протеасом-опосредованную деградацию слияния
Данный механизм открывает новые возможности для лечения ALK-позитивных злокачественных новообразований, где традиционные ингибиторы киназ могут быть недостаточно эффективными.
Особое значение имеет демонстрация возможности конвертации одобренных FDA препаратов в COUPLrs для деградации их мишеней. Это означает, что существующие терапевтические агенты могут быть наделены новыми функциональными свойствами, значительно расширяя терапевтический потенциал уже известных молекул.
Молекулярные COUPLrs представляют беспристрастную платформу для открытия, характеризации и фармакологической эксплуатации белковых комплексов. Технология особенно перспективна для:
- Таргетирования "недруабельных" белок-белковых взаимодействий
- Разработки мутант-селективных терапий
- Создания принципиально новых механизмов действия для существующих препаратов
Платформа CONNECT открывает новую эру в разработке противоопухолевых препаратов, предоставляя инструменты для систематического изучения и модуляции сложных белковых сетей в опухолевых клетках.