Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARPi) являются терапией первой линии для пациентов с эпителиальным раком яичников (EOC), однако развитие резистентности ограничивает долгосрочную терапевтическую эффективность. Кислотность опухоли — отличительная черта опухолевой микросреды (TME), которая способствует резистентности к противоопухолевой терапии, что предполагает ее влияние на ответ на PARPi.
В данном исследовании продемонстрировано, что кислая TME запускает p300-зависимый механизм резистентности к PARPi при EOC. Патологически кислый pH усиливал репарацию ДНК, снижал PARP1-треппинг, индуцированный PARPi, и ослаблял противоопухолевую эффективность ингибиторов PARP.
CRISPR-Cas9 скрининг идентифицировал p300 как потенциальную мишень, опосредующую индуцированную ацидозом резистентность к PARPi. Механистически кислый pH активировал сигнальную ось ERK-p300-PARP1, которая ацетилировала PARP1 по лизину 505 (PARP1 K505Ac), тем самым облегчая опосредованный PARPi треппинг PARP1 и повреждение ДНК.
Повышенный уровень PARP1 K505Ac ассоциировался с клинической резистентностью к PARPi и плохой общей выживаемостью. В пациент-производных и сингенных моделях EOC фармакологическое ингибирование p300 синергировало с PARPi для подавления роста опухоли.
Эти результаты идентифицируют p300 как ключевого медиатора индуцированной ацидозом резистентности к PARPi и перспективную терапевтическую мишень для повышения эффективности PARPi. Кислотность опухоли запускает резистентность к ингибиторам PARP путем стимулирования p300-зависимого ацетилирования PARP1, что может быть эффективно таргетировано в доклинических моделях для обращения резистентности и улучшения терапевтической эффективности ингибиторов PARP.