Исследователи представили революционное триспецифическое антитело IBI3019, которое интегрирует CDH17-усиленный антагонизм EGFR с оптимизированным взаимодействием с CD16A для достижения мощной противоопухолевой активности с минимальной токсичностью при лечении колоректального рака.

Ключевым преимуществом IBI3019 является инновационный механизм "якорь и захват". Высокоаффинное CDH17-связывающее плечо закрепляет биспецифическое антитело EGFR/CDH17 на поверхности опухолевой клетки, облегчая быстрое взаимодействие с несвязанными или вновь синтезированными рецепторами EGFR. Этот механизм позволяет достичь превосходного и более устойчивого подавления EGFR-пути по сравнению с cetuximab и amivantamab.

Мощное и устойчивое ингибирование сигнального пути EGFR критически важно для подавления роста колоректального рака, однако современные EGFR-терапии часто ограничены неполной блокадой EGFR и токсичностью типа "на мишени/вне опухоли", особенно кожной сыпью.

Дальнейшее включение анти-CD16A нанотела трансформировало биспецифическое антитело EGFR/CDH17 в триспецифический активатор NK-клеток. Обширный скрининг форматов выявил, что активация NK-клеток сильно зависит от пространственного расстояния между Fab-фрагментом, связывающим опухолевый антиген, и анти-CD16A нанотелом.

Большие расстояния нарушают исключение объемной CD45 фосфатазы из иммунологического синапса, что приводит к значительному снижению цитотоксичности. Следовательно, широко используемый Morrison-тип антитела постоянно показывал худшие результаты по сравнению с архитектурами с более коротким расстоянием CD16A-TAA-Fab.

Финальная оптимизированная молекула IBI3019 представляет собой CDH17/EGFR/CD16A триспецифическое антитело, которое интегрирует мощную CDH17-усиленную блокаду EGFR с оптимальной архитектурой для эффективного взаимодействия с NK-клетками.

Препарат продемонстрировал превосходную эффективность in vivo и хороший профиль безопасности у макак-крабоедов без наблюдаемой кожной токсичности. Эти многообещающие доклинические данные обосновывают клиническую разработку IBI3019.

Со-таргетинг EGFR и cadherin-17 (CDH17) с помощью биспецифического антитела позволил преодолеть ограничения существующих подходов, снизив кожные токсичности и достигнув превосходного ингибирования роста опухоли по сравнению с антителами, таргетирующими только EGFR или c-MET/EGFR.