Химиотерапия остаётся стандартом лечения аденокарциномы легкого (LUAD), однако её эффективность часто ограничена развитием резистентности. Учитывая ключевую роль опухолевого микроокружения в прогрессировании LUAD, исследователи создали биобанк пациент-специфичных органоидов (LCO) в паре с раково-ассоциированными фибробластами (CAF) из нелеченных опухолей. Ко-культивирование с CAF снижало чувствительность органоидов к химиопрепаратам, что указывает на активную роль стромы в формировании резистентности.
Plasminogen activator urokinase (PLAU) был идентифицирован как специфический маркер CAF, ассоциированных с химиорезистентностью, и его экспрессия коррелировала с неблагоприятным прогнозом у пациентов с LUAD. Опухолевые клетки индуцировали поляризацию фибробластов в PLAU⁺ химиорезистентное состояние, которое секретировало CXCL5. CXCL5, в свою очередь, повышал экспрессию шаперона эндоплазматического ретикулума calmegin (CLGN) в опухолевых клетках.
Аблация CLGN восстанавливала чувствительность к химиопрепаратам, в то время как экспрессия CLGN была повышена в химиорезистентных образцах LUAD и коррелировала с патологической прогрессией заболевания.
Полученные данные идентифицируют ось PLAU⁺ CAF-CXCL5-CLGN как драйвер химиорезистентности при LUAD. Ингибирование CLGN представляется перспективной терапевтической стратегией для преодоления резистентности к химиотерапии у пациентов с распространённой аденокарциномой легкого. Установление парного биобанка органоидов и стромальных компонентов открывает возможности для персонализированного моделирования ответа на терапию и поиска мишеней в опухолевом микроокружении.