Последовательные изменения транскрипционного клеточного состояния необходимы для нормального развития и используются опухолевыми клетками. Контроль этих изменений в терапевтических целях затруднен отсутствием инструментов, отражающих различные состояния живых клеток в режиме реального времени.
Исследователи разработали новый репортерный метод TRECS (Transcriptomic and Epigenomic Cell State reporter) для нейробластомы высокого риска — педиатрической солидной опухоли, демонстрирующей клеточную пластичность с двумя основными хорошо охарактеризованными транскрипционными состояниями.
TRECS интегрирует эпигеномные и транскриптомные измерения для определения эндогенных геномных элементов, которые динамически маркируют специфические клеточные состояния в живых клетках в режиме реального времени.
Используя TRECS, авторы идентифицировали хеморезистентное мезенхимоподобное клеточное состояние, контролируемое мастер-транскрипционным фактором FOSL1. Продемонстрирована пластичность клеточных состояний, проявляющих различную чувствительность к конвенциональной химиотерапии.
С помощью высокопроизводительного скрининга малых молекул на основе визуализации авторы обнаружили критическую роль гистоновых ацетилтрансфераз EP300 и CBP в поддержании хеморезистентного клеточного состояния.
Транзиентное ингибирование EP300 и CBP приводит к механистической перестройке энхансер-опосредованной транскрипции, что повышает чувствительность к множественным химиотерапевтическим агентам.
Результаты устанавливают геном-базированный механизм динамического определения и модуляции клеточного состояния, предлагая стратегию принудительного изменения клеточного состояния для терапевтической пользы при нейробластоме высокого риска.
Метод TRECS представляет собой инструмент для исследования транскрипционной пластичности опухолевых клеток и разработки стратегий преодоления химиорезистентности через эпигенетическое репрограммирование.