Исследователи из Cancer Research продемонстрировали, что аллель-специфические особенности мутаций KRAS определяют механизмы адаптивной резистентности к ингибитору RAS дараксонрасибу (RMC-6236), открывая новые возможности для рационального выбора терапии спасения при метастатической аденокарциноме поджелудочной железы (PDAC).
Дараксонрасиб — мульти-селективный ингибитор RAS(ON) — подавлял активность KRASMUT преимущественно через стерическое блокирование связывания эффекторов, при этом воздействие на RASWT составляло лишь ~20%.
Исследование выявило принципиально разные паттерны резистентности:
- KRASG12R: характеризовался неспособностью к трансактивации RASWT. Резистентные клетки PDAC использовали сигнальный путь EGFR/RASWT-GTP как доминирующий адаптивный механизм
- KRASG12D: резистентность развивалась через сохранение сигналинга KRASG12D-GTP со снижением уровня циклофилина A (CypA) — белка-партнера, необходимого для активности дараксонрасиба
Смена зависимости с KRASG12R на EGFR/RASWT обуславливала чувствительность к траметинибу. Клиническое подтверждение получено у пациента с KRASG12R PDAC:
- Прогрессирование через 10 месяцев на дараксонрасибе
- Внутриопухолевая активация EGFR/RASWT
- 3D-биопринтинг пациент-специфических туморойдов предсказал чувствительность к комбинированной терапии на основе траметиниба
Несмотря на агрессивное течение заболевания и отсутствие ответа на две предшествующие линии терапии, шестая линия комбинированной терапии на основе траметиниба обеспечила:
- Контроль заболевания в течение ~5 месяцев
- Общую выживаемость 40 месяцев — значительно превышающую медианные 8-12 месяцев для метастатической PDAC
Полученные данные формируют концептуальную основу, в которой аллель-специфическая топология сети RAS диктует ландшафт адаптивной резистентности, обеспечивая рациональный выбор таргетных терапий с клинически значимой пользой при метастатической PDAC.