Ингибитор BCL-2 венетоклакс кардинально изменил исходы лечения пожилых или ослабленных пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). По мере накопления клинического опыта механизмы резистентности к этому препарату становятся все более понятными.
Среди хорошо изученных механизмов резистентности к венетоклаксу выделяют:
- Компенсаторные и линейно-ассоциированные переключения на зависимость от MCL-1 или BCL-xL
- Активация онкогенных сигнальных путей
- Изменения фенотипа бластных клеток
- Влияние стадии дифференцировки клеток
Дополнительные предполагаемые механизмы резистентности требуют дальнейшей валидации:
- Возникающие мутации BAX
- Ремоделирование структуры митохондрий
- Интегрированный стресс-ответ
- Метаболические адаптации, включая усиленное поглощение аминокислот и окисление жирных кислот для поддержания окислительного фосфорилирования
Понимание этих механизмов критически важно для разработки стратегий преодоления резистентности и оптимизации терапии ОМЛ у пожилых пациентов.